慢传输性便秘的治疗现状及雌激素受体β与其相关性研究

李 伟(综述)，张铁民(审校)

(哈尔滨医科大学第一附属医院普外五科，哈尔滨 150000)

便秘是临床上最常见的症状之一。最新的循证医学报道称，便秘在全球的发病率为0.7%～79.0%，平均16%[1]，顽固性的便秘严重影响患者生活质量[2]。而慢传输性便秘(slow transit constipation,STC)又是常见的便秘类型，是指食物通过胃肠道时间延长，结肠及直肠未发现明显器质性病变为特征的一种排便障碍。临床症状表现为大便次数减少、排出困难、无便意等，而B超、钡剂灌肠造影以及电子肠镜检查均无特异性改变。STC患者的传输减慢可发生在全结肠或某段结肠。最新的研究发现部分STC患者不但存在结直肠动力异常，还同时合并上消化道的动力异常[3]。该病的发病机制尚不清楚，现就对STC当前的治疗现状以及雌激素受体β(estrogen receptor beta，ERβ)在STC中相关研究进展予以综述。

1 治疗现状

1.1粗纤维饮食 Voderholzer等[4]报道了149例STC患者用膳食纤维治疗的效果：给予患者车前子30 g/d，分3次服用，治疗2～6周后进行直肠肛门功能检测及胃肠转运时间测定，结果显示32例症状缓解，33例症状好转，84例无效。总胃肠转运时间越短则膳食纤维治疗效果越好。膳食纤维治疗对50%以上患者无效，几乎只在无病理变化的患者有较好的治疗效果[4]。

1.2功能锻炼 Camilleri等[5]认为，结肠慢转运伴有骨盆底功能紊乱的混合型便秘首先进行骨盆底锻炼,即生物反馈及肌肉放松。田波等[6]总结了几种STC功能锻炼的方式，如在早晨起床后或早餐后训练排便运动，改善排便体位(蹲位最佳)，加强腹肌和膈肌锻炼等，均在STC患者的治疗中获得一定的效果。

1.3药物治疗 药物治疗主要包括泻剂的使用及促动力药物。泻剂是目前临床上应用于STC的主要药物[7]。对于临床上缺乏泻剂药物使用的STC患者，很难精密地去评估患者症状[8]。目前应用于临床的泻剂有容积性泻剂、渗透性泻剂、接触性泻剂。容积性泻剂是指含有纤维素或欧车前的各种制剂，为STC患者首选用药。渗透性泻剂包括山梨醇、乳果糖、聚乙二醇4000等。Attar等[9]对小剂量聚乙二醇4000(13～39 g/d)溶液与乳果糖(10～30 g/d)治疗STC的效果、患者的耐受性及安全性进行了研究比较。结果显示聚乙二醇4000组平均大便次数多于乳果糖组，并且聚乙二醇4000组改变了大便的性状，长期使用无不良反应。接触性泻剂包括蓖麻油、蓖醌类、多酚类化合物等，起效快，使用方便，但长期应用可导致“泻剂结肠”。促动力药物主要包括莫沙必利、西沙必利、普卡必利等[10]。促动力药物可与容积性泻剂及渗透性泻剂同时使用，可增加直肠感觉，促进结肠传输，增加自主排便，减少排便时间，可有效改善STC患者的症状。赵云燕等[11]采用自拟便必清煎剂治疗STC患者38例，并与西沙比利作对照比较。2组疗程均为4周，全部患者均在停药后3个月进行结肠传输试验。结果显示：中药组患者38例，治愈17例(44.74%)、有效17例(44.74%)、无效4例(10.51%)、总有效率89.74%，对照组34例患者，治愈3例(8.82%)、有效5例(14.71%)、无效26例(76.47%)、总有效率23.53%，实验组结果明显优于对照组。但是所有的药物治疗均在于缓解患者症状，并未从实质上解决患者结肠的病理生理状态。

1.4手术治疗 最新研究发现，标准的药物治疗无法改变STC患者的结肠传输时间，对结肠动力没有影响[12]。因此顽固性STC应考虑外科干预[13]。治疗STC主要术式有6种。

1.4.1全结肠切除联合回直肠吻合术 此术式是治疗STC的经典术式。穆玲等[14]研究显示，这种全结肠切除联合回直肠吻合术手术效果明确，短期有效率达到100%(13/13)，但多数患者远期预后并不理想。

1.4.2结肠次全切除术 此术式分为保留回盲瓣、盲肠及部分升结肠的结肠次全切除术以及保留远端乙状结肠的结肠次全切除术，目的在于保留部分解剖结构，减少术后并发症。但是Marchesi等[15]认为结肠次全切除术患者术后的并发症、病死率以及生活质量并不优于全结肠切除联合直肠吻合术。

1.4.3选择性结肠切除术 目前此种术式存在着较大的争议，由于现在缺乏精确的结肠动力功能检查手段，术前难以明确病变结肠，术后复发率高，因此不作为STC常规术式。

1.4.4结直肠全切除术联合回肠储袋肛管吻合术 这种术式是切除回肠末端至齿状线范围内所有大肠，并取30 cm回肠作15 cm J 型储袋并与肛管吻合。这种术式同样由于创伤大、操作复杂、术后并发症较多而不作为常规术式。

上述四种结肠切除类手术，在增加了排便次数的同时，也存在术中创伤较大、手术时间长、术后恢复慢、并发症较大的风险。远期随访中也发现了粘连性肠梗阻、腹泻、肛门失禁等诸多并发症。Di Fabio等[16]也认为结肠切除术后STC患者的生活质量显著下降。Riss等[17]也不主张行结肠切除来治疗STC。

1.4.5结肠旷置术 此术式先切断回肠末端，不切除结肠，再进行回肠与乙状结肠或者直肠的吻合。优点在于手术创伤小、操作简便、术后并发症发生率相对较低。Pinedo等[18]认为，腹腔镜下进行此种术式有一定的优势。

1.4.6回肠造口术 此术式对功能损毁大、术后患者生活质量差，应用于上述手术出现吻合口漏、效果不佳、全小肠传输迟缓时采用。也有报道显示，对于身体虚弱而受严重便秘影响的老年患者来说，可以明显改善术后生活质量[19]。

1.4.7腹腔镜下回肠直肠侧侧吻合分流术 江滨等[20]在国内首次应用腹腔镜下回肠直肠侧侧吻合分流术用于STC患者的治疗。此种术式创伤小、术后恢复较快、围术期并发症较传统手术相对较少，同时解决了结肠STC症状和最大限度的保留有功能结肠两个问题。

2 ERβ受体在STC中相关研究进展

2.1ERβ的结构、作用及亚型 雌激素作为最重要的性激素之一，除了对生殖系统的作用外，在人体消化系统、心血管系统、免疫系统、泌尿系统、中枢神经系统等都发挥着重要的调控作用。人体内，雌激素通过与其特异性受体结合后而发挥重要的生理作用。雌激素受体包括ERα及ERβ两种亚型，每种亚型又包括多种同分异构体。ERβ基因位于第14号染色体的第22～24位点上，其编码蛋白约530个氨基酸构成，该基因只包括8个外显子，无内含子间隔[21]。ERβ是结肠内唯一表达的雌激素受体，主要在结肠上皮细胞表达，在众多胃肠道上皮以及非上皮细胞起到重要的调控作用。近年来，随着ERβ多种亚型的发现[22],认为ERβ至少存在五种亚型，即ERβ1～ERβ5。这五种亚型结构非常相似，相对分子质量相近。而这五种亚型究竟哪种在STC患者结肠中有表达？有学者通反转录-聚合酶链反应以及Western blot方法检测ERβ蛋白及其亚型mRNA在女性STC患者乙状结肠的表达得到了证实[23]。试验发现ERβ1mRNA、ERβ2mRNA及ERβ5mRNA在女性STC患者及正常对照组结肠中均有表达，而且这三种亚型在女性STC患者结肠上的表达显著低于正常对照组[23]。说明了ERβ1、ERβ2、ERβ5可能在STC的发病上起到重大作用。

2.2ERβ、c-kit通路与STC发病的关系 许多学者认为STC的发病与Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICC)之间有着密切的因果关系。ICC是一类主要分布在胃肠道的间质细胞，是胃肠道的起搏细胞和信号转导细胞，并且与肌细胞及末梢神经元有着密切的关系，具有激发和促进胃肠蠕动的作用[24]。现有研究显示，细菌、病毒、神经毒素等多种因素均可引起ICC损伤，导致了肠道异常慢波电位的产生，引发多种胃肠道动力紊乱性疾病，同时也证实了在STC患者中乙状结肠内ICC数量显著降低，体积减小，并且形成的神经样网络结构也变少[25]。有学者对STC患者的活体样本组织进行观察，发现此STC患者回肠中的ICC数量减少不明显，乙状结肠中ICC数量显著降低，并且其c-kit mRNA基因的表达量也显著降低[26]。C-kit是一种跨膜蛋白，通过与其天然配体干细胞因子结合所启动的信号通路，对ICC的发育、分化及表型维持至关重要。给新出生的小鼠腹腔注射c-kit中和单抗后，发现小鼠肠道正常位相收缩紊乱、电慢波活动消失并且ICC缺失[27]。通过这些研究可以发现正常的c-kit信号通路对ICC的表型维持和生理功能的实现具有不可替代的作用，而c-kit基因的正常表达应该是维持这一信号通路正常的必要条件。而阻断了ER受体之后可导致c-kit mRNA几乎不表达，因此ER参与调控c-kit信号通路[28]。雌激素受体ERα及ERβ之中又仅有ERβ在结肠中唯一表达，这些都证实了ERβ及c-kit的下调表达与STC的发病机制相关。

3 结 语

STC的发病机制较为复杂，可能是一种病因产生多种机制所致，也可能是由于多种因素协同所致，很多发病因素互为因果关系。这导致了难于达到长期治愈，虽然临床上进行了大量的研究，但仍缺乏令人满意的方法。膳食和功能锻炼只能起到辅助作用；西药也只是针对某种病因取得一定效果，但是停药后复发概率较大；手术治疗创伤性较大，同时也存在一定的并发症；中药治疗有其独到的一面，但是中药的毒性以及适应证仍有待考究。相信随着对ERβ受体、c-kit通路及Cajal细胞的进一步研究，将会明确STC的发病机制，并可能在STC患者的治疗上取得突破性的进展。

[1] Mugie SM,Benninga MA,Di Lorenzo C.Epidemiology of constipation in children and adults:a systematic review[J].Best Pract Res Gastroenterol,2011,25(1):3-18.

[2] Wald A,Sigurdsson L.Quality of life in children and adults with constipation[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2011,25(1):19-27.

[3] Zarate N,Knowles CH,Yazaki E,etal.Clinnical presentation and patterns of slow transit constipation do not predict coexistent upper gut dysmotility[J].Dig Dis Sci,2009,54(1):122-131.

[4] Voderholzer WA,Schatre W,Muhldorfer BE,etal.Clinical response to dietary fiber treatment of chronic constipation[J].Am J Gastroenterol,1997,92(1):95-98.

[5] Camilleri M,Thompson WG,Fleshman JW,etal.Clinical management of intractable constipation[J].Ann Inteern Med,1994,122(7):520-528.

[6] 田波,段全红,杨世玲.结肠慢传输型便秘的研究现状及展望[J].大肠肛门病外科杂志,1998,4(3):104.

[7] Singh S,Rao SS.Pharmacologic management of chronic constipation[J].Gastroenterol Clin North Am 2010,39(3):509-527.

[8] Emmanuel AV,Tack J,Quigley EM,etal.Pharmacological management of constipation[J].Neurogastroenterol Motil 2009,21(Suppl 2):41-54.

[9] Attar A,Lemann M,Ferguson A,etal.Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation[J].Giut,1999,44(1):226-230.

[10] Emmanuel AV,Roy AJ,Nicholls TJ,etal.Prucalopride,a systemic enterokinetic,for the treatment of constipation[J].Aliment Pharmacol Ther,2002,16(7):1347-1356.

[11] 赵云燕,谢炜,陈宝田.从虚论治慢通过型便秘38例[J].新中医,2001,33(11):24-25.

[12] Clarke MC,Chase JW,Gibb S,etal.Standard medical therapies do not alter colonic transit time in children with treatment-resistant slow-transit constipation[J].Pediatr Surg Int,2009,25(6):473-478.

[13] Yalcin S,Yalcin B,Gecim EI.Surgical interventions in patients with chronic constipation refractory to intensive medical treatment[J].Bratisl Lek Listy,2009,110(1):35-37.

[14] 穆玲,马春耕.全结肠切除术治疗顽固性便秘13例[J].中国厂矿医学,2008,21(2):179.

[15] Marchesi F,Ssrlil,Percallil,etal.Subtotal colectomy with antiperistaltic cecorectal anastomosis in the treatment of slow transit constipation:long-term impact on quality of life[J].World J Surg,2007,31(8):1658-1664.

[16] Di Fabio F.Poor quality of life in patients undergoing total colectomy and ileorectal anastomosis for intractable slow-transit constipation[J].Dis Colon Rectum,2010,53(6):959-960.

[17] Riss S，Herbst F，Birsan T，etal.Postoperative course and long term follow up after colectomy for slow transit constipation is surgery an appropriate approach?[J].Colorectal Dis,2009,11(3):302-307.

[18] Pinedo G,Leon F,Molina ME,etal.A novel surgical approach to slow-transit constipation:report of two cases[J].Dis Colon Rectum,2008,51(1):139-141.

[19] 刘志，钱群.便秘的手术适应证和术式选择[J].腹部外科,2008,12(3):134-136.

[20] 江滨,丁曙晴,丁义江,等.腹腔镜回肠直肠侧侧吻合分流术治疗顽固性结肠慢传输型便秘的临床研究[J].临床外科杂志,2010,18(12):18-22.

[21] 刘昭国,廖永德.雌激素受体在乳腺癌中的研究进展[J].肿瘤防治研究,2012,39(7)：869-871.

[22] Ivanova MM,Mazhawida W,Douqherty SM,etal.Activity and intracellular location of estrogen receptors alpha and beta in human bronchial epithelial cells[J].Mol cell Endocrinol,2009,305(1/2):12-21.

[23] 张广军,刘宝华,童卫东,等.雌激素受体β蛋白及其同分异构体mRNA在女性慢传输性便秘患者乙状结肠壁内的表达[J].第三军医大学报,2010,30(6):543-545.

[24] 翁超,袁琴,范莹.Cajal间质细胞的研究进展[J].世界华人消化杂志,2012,20(20):1848-1852.

[25] 周英豪,吉敏.Cajal细胞与胃肠道疾病[J].医学综述,2012,18(13)1998-2001.

[26] Breuer C,Oh J,Molderings GJ,etal.Therapy-refractory gastrointestinal motility disorder in a child with c-kit mutation[J].World J Gastroenterol，2010，16(34):4363-4366.

[27] Torihashi S,Nishi K,Tokutomi Y,etal.Blockade of kit signaling induces transdifferentiation of interstitial cells of Cajal to a smooth muscle phenotype[J].Gastroenterol,1999,117(1):140-148.

[28] Hogg A,Schirm S,Nakagoshi H,etal.Inactivation of ac-Myb/estrogen receptor fusion protein in transformed primary cells leads to granulocyte/macrophage differentiation and down regulation of c-kit but not c-myc or cdc2[J].Oncogene,1997,15(24):2885-2898.