血管性痴呆危险因素及发病机制的研究进展

高风超，陈 翔(综述)，田新英(审校)

(河北医科大学第二医院神经内科 神经病学河北省重点实验室，石家庄 050000)

血管性痴呆是指由一系列脑血管因素(缺血性、出血性、急慢性缺氧性脑血管病等)导致脑组织损害引起的以认知功能减退为特征的一组临床综合征[1]。虽然，血管性痴呆的发病机制尚不十分清楚，但是，血管性痴呆是唯一可以防治的痴呆，如果早期治疗可能会具有可逆性。因此，研究血管性痴呆发病的相关危险因素及发病机制，对早日寻求有效的预防和治疗措施具有十分重要的意义。

1 危险因素

1.1高血压 高血压促进血管性痴呆发生的主要病理损伤是导致血管的动脉硬化。O′Rourke等[2]研究报道脑的小血管暴露于高血压中，压力和血流的机械刺激会导致血管内皮断裂、平滑肌细胞脂质透明变性和纤维样坏死。Nagai等[3]研究证明长期高血压导致的脑白质损害可以导致认知功能减退。Sally等[4]研究报道高血压与血管性痴呆发病危险性增高显著相关，并暗示严格的高血压治疗很重要，是阻止血管性痴呆发展的关键措施。

1.2高血脂 高血脂可以导致动脉粥样硬化，引起血管狭窄，血流减慢。Reitz等[5]通过对4 316例居住在曼哈顿岛北部的年龄≥65岁的人进行横断面和纵向研究，发现低水平的高密度脂蛋白胆固醇和高水平的非高密度脂蛋白胆固醇及高水平的低密度脂蛋白胆固醇致使血管性痴呆风险增加。Li等[6]研究报道血管性痴呆患者中氧化的低密度脂蛋白增加，而且，氧化修饰过的低密度脂蛋白水平与患者的认知功能呈负相关，氧化的低密度脂蛋白水平越高认知功能越差。

1.3糖尿病 高血糖状态和低血糖状态造成的代谢性应激和高胰岛素血症的影响都是潜在的血管危险因素。McNay[7]研究表明,明显的认知功能减退可能是严重的急性低血糖发作或亚急性慢性低血糖的结果。糖尿病和痴呆的关系还有病理组织学的证据。檀香山亚洲老龄化研究的尸检和影像研究结果显示，患糖尿病者与无糖尿病者相比，有更明显的脑淀粉样血管病、神经纤维缠结，糖尿病患者还有更明显的海马萎缩[8]。

1.4心脏病 心脏疾病(如心肌梗死、心瓣膜病、心力衰竭、心律失常等)可以导致脑部血流量减低，使脑供血不足，脑细胞损伤，而心房颤动是脑栓子的主要来源。Meyer等[9]的研究显示，在认知功能障碍的人中，心脏病的患病率为56.1%，显著高于正常对照组的24.5%。最近Bunch等[10]的一项关于37 000例老年患者[平均年龄(60.0±17.9)岁]的前瞻性研究显示，有心房纤颤且随访期超过5年的病例，其认知功能减退的的发生率更高。

1.5高同型半胱氨酸 高同型半胱氨酸血症在临床上被认为是脑血管疾病的危险因素之一。Rodionov等[11]研究显示同型半胱氨酸水平增加可以使脑血管结构和功能发生改变。Ho等[12]研究报道痴呆患者的同型半胱氨酸的水平高于对照组。Ravaglia等[13]研究显示，>15 μmol/L水平的同型半胱氨酸是痴呆发展的独立危险因素。

1.6抑郁症 抑郁症是一种常见的精神疾病，临床证实，许多疾病的出现都与抑郁症有关。Köhler等[14]通过对771例年龄≥55岁的社区人群进行9年的随访研究显示，抑郁症增加社区成年人以后得痴呆的危险性。

1.7吸烟 吸烟被公认是脑血管病的危险因素，吸烟可以导致动脉粥样硬化。Ferri等[15]调查显示，吸烟史与痴呆的发生呈正相关。Rusanen等[16]证明大量吸烟(每天超过2包)者与从不吸烟者相比，患痴呆病的危险性加倍。

1.8受教育程度和年龄 一些研究显示痴呆的发生与受教育程度相关，Lane等[17]通过对36例血管性痴呆患者进行简易精神状态检查(mini-mental state examination,MMSE)评分和头磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查，结果显示受教育程度低者皮质下高信号体积越大，MMSE评分越低，受教育程度高者皮质下高信号的体积越小，MMSE评分越高，说明受教育程度高可能是痴呆的保护因素。年龄是脑卒中的非可控性危险因素。Rocca等[18]研究显示血管性痴呆的发生率与年龄呈正比，随着年龄的增长而增长。还有研究发现年龄是卒中相关性痴呆的潜在危险因素[19]。

2 发病机制

2.1胆碱能系统 乙酰胆碱是至今发现的与学习记忆密切相关的一种神经递质。在神经细胞中，乙酰胆碱是由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶的催化作用下合成的，由于胆碱乙酰转移酶存在于细胞质中，因此乙酰胆碱在细胞质中合成，合成后由小泡摄取并贮存起来。一旦由小泡中释放出来就会被乙酰胆碱酯酶水解而失去活性。大量研究表明胆碱能系统受损与血管性痴呆的发生有关。Gottfries等[20]研究报道在血管性痴呆中乙酰胆碱明显缺乏。但是最近越来越多的研究表明，乙酰胆碱缺乏仅限于血管性痴呆并发阿尔茨海默病患者[21]。Sharp等[22]通过对61例有卒中或血管性痴呆患者的尸检脑组织的研究(13例梗死性痴呆，8例有卒中无痴呆，11例皮质下梗死性痴呆，29例血管性痴呆并发阿尔茨海默病)显示，血管性痴呆并发阿尔茨海默病患者的胆碱乙酰转移酶的活性显著减少，皮质下梗死和卒中患者的胆碱乙酰转移酶活性无明显变化，梗死性痴呆患者的胆碱乙酰转移酶水平有所升高。

2.2突触的改变 突触及突触传递对神经系统功能是必不可少的，突触结构的可塑性是学习记忆的神经生物学基础。早在1987年，Davies等[23]研究发现突触及突触蛋白的丢失在阿尔茨海默病中起重要作用。随后人们对突触在其他的痴呆类型中的作用也产生了浓厚的兴趣，有研究报道与无痴呆的对照组相比较，血管性痴呆的亚型宾斯旺格(Binswanger)病中突触蛋白减少[24]。脑血管损伤引起脑组织缺血缺氧性损害，并且引起相关脑部区域的突触改变，可能是导致血管性痴呆患者学习记忆功能障碍的原因。

2.3兴奋毒性 兴奋毒性是指由于兴奋性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)受体激活而引起的神经元细胞死亡。EAA包括谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)、红藻氨酸、喹啉酸等。EAA的突触后膜受体分为NMDA受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)受体、红藻氨酸受体、亲代谢受体及L-2-氨基-4-磷丁酸受体。EAA对神经元的作用是通过分布于中枢神经系统的EAA受体介导的。EAA作为中枢神经递质与学习记忆功能有关。有研究报道脑缺血后EAA释放过多，其中以谷氨酸释放最多，谷氨酸作用于突触后膜的NMDA受体，使钙离子内流，胞内钙超载，产生一系列病理反应，触发突触传递的长效改变，造成海马区长时程增强效应，引起突触间信息传递障碍，导致学习记忆功能缺损[25-26]。

2.4氧化应激 脑缺血时会产生氧化应激过程，产生过量自由基。虽然检测血管性痴呆中氧化应激标志物的研究有限，但是有资料支持氧化应激在血管性痴呆中的作用，有许多研究检测到循环中的氧化应激的标志。Sinclair等[27]研究指出，血管性痴呆受试者与年龄相匹配的对照组相比较，血浆中的维生素C水平减少。其他研究也报道血管性痴呆患者血浆中抗氧化剂微量元素维生素E减少[28]。此外，Casado等[29]证明，血管性痴呆患者与对照组相比较丙二醛水平升高。另外，DNA氧化损伤的产物8-羟-2-脱氧鸟苷和8-羟鸟苷水平在血管性痴呆患者的脑脊液和尿液中的水平升高[30]。这些研究表明至少总体上来说，在血管性痴呆中氧化应激水平有改变。

2.5细胞凋亡 有研究报道凋亡途径在缺血性梗死造成的迟发性脑损伤中发挥重要作用[31]。虽然细胞死亡主要发生在氧供给量明显减少的梗死中心，但是大量的凋亡细胞主要分布于梗死灶边缘区的内层，相当于缺血半暗带区[32]。凋亡还可能与中枢神经系统的轴突末梢损伤后的迟发性变性有关[33]。由于这些机制可能造成缺血损害后的脑损伤，因此对细胞凋亡途径的进一步阐述有望对卒中相关疾病，包括血管性痴呆提供新的治疗方法。伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)是血管性痴呆的一种类型，Viswanathan等[34]研究发现在CADASIL患者的大脑皮质有广泛的神经细胞凋亡，神经细胞凋亡可能与CADASIL的大脑皮质萎缩有关，而且凋亡的出现是由皮质下缺血损伤所致。

2.6炎性反应 脑缺血后的炎性反应是一个连锁过程，并且与再灌注损伤有关。大量研究证明，与脑缺血有关的急性炎性反应促进了继发性脑损伤的发展。有研究发现痴呆患者的脑中存在活化的小胶质细胞、炎性介质、C反应蛋白、补体因子等[35]。还有研究证明患者血浆中的炎性标志物在出现痴呆临床症状之前就已经升高[36]。Del Zoppo等[37]研究提示，在脑缺血和多发性梗死后认知损害的炎症发展过程中有炎性细胞和炎性介质的累积。从而可见，炎性反应可能在血管性痴呆发病机制中起到重要作用。

2.7遗传机制 第19号染色体上的NOTCH3发生突变可以导致CADASIL，CADASIL是与痴呆有关的脑血管病，在临床上以卒中史和认知功能减退为特征。Liem等[38]对来自15个CADASIL家庭的62例有或无症状的成员进行NOTCH3突变分析，并对其进行神经心理学测试和MRI检测，结论显示在CADASIL中腔隙性梗死是与认知功能减退关系最密切的MRI参数指标。载脂蛋E(apolipoprotein E，apoE)是一种多功能的蛋白质，在脂类运输和代谢方面起重要作用。已有研究证实apoEε4是阿尔茨海默病发病的危险因素，apoEε3和apoEε4可能会增加血管认知功能障碍的危险性[39]。apoE对胆固醇代谢起重要作用，可能通过增加胆固醇和低密度脂蛋白的水平，导致动脉硬化，使血管性痴呆的危险性增加。

3 小 结

目前，对于血管性痴呆危险因素及发病机制的研究越来越多，但是明确的机制尚不十分清楚，大多数研究都是从脑血管病方面进行阐述的。血管性痴呆是唯一可以预防的痴呆类型，明确危险因素对早期预防有重要意义。虽然早期预防可以延缓血管性痴呆的进展，但是仍然不能有效地逆转血管性痴呆的病理过程。因此，明确血管性痴呆的发病机制，寻求有效的治疗措施仍是当前急需解决的问题。

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