体外循环下心脏手术后认知功能障碍危险因素的研究进展

2014-03-06 18:09综述张炳东审校

医学综述 2014年6期

涂杰(综述)，张炳东(审校)

(广西医科大学第一附属医院心血管病研究所手术麻醉室，南宁 530021)

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)是心脏手术后常见的中枢神经系统并发症，主要表现为患者术后焦虑、精神错乱、人格改变和记忆受损，同时伴有社会活动能力的减退，其发生可致患者康复延迟、并发症增多、住院时间延长、医疗费用增加，并导致患者社会活动能力减退，影响生存质量[1]。国内外研究显示，体外循环下心脏手术后早期(5～7 d)POCD的发生率为33%～83%，术后1年为20%～60%，部分术后早期POCD可进展为永久性认知功能损害[2-4]。

1 患者因素

1.1年龄高龄是POCD争议最少的独立危险因素之一。Steinmetz等[1]研究证实，心脏手术后POCD的发生与患者年龄密切相关，多见于高龄患者。究其原因，主要是随着年龄增加，大脑皮质神经元数量减少，突触数量减少和结构改变，神经递质与受体的亲和力下降等，导致高龄患者中枢神经系统功能下降，反应时间和认知过程延长，信息分析和短时记忆能力减弱[5]。

1.2术前合并症除年龄因素外，多项研究显示，患者术前合并的内科疾病是术后POCD发生的独立危险因素，包括高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等[6-8]。Guo等[6]的研究显示，术前合并有高血压的患者由于脑血流压力调节曲线右移，脑血管自主调节能力下降，当血压下降时易出现脑供血不足，术后更易发生POCD。Sendbach等[7]研究表明，合并糖尿病的患者行心脏手术后POCD的发生率显著高于非糖尿病患者，这可能是由于糖尿病患者脑血管调节功能受损，同时血糖浓度异常还会影响脑组织能量代谢，在创伤、手术或应激的情况下，更易发生中枢神经系统的功能损害。Evered等[8]的研究也发现,主动脉粥样斑块与术后7 d的POCD发生密切相关。另外，术前合并甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、电解质紊乱、肝肾功能不全等合并症的患者也易发生POCD[5]。

1.3术前情绪状态心脏疾病患者术前多伴有焦虑、抑郁等负性情绪，此类负性情绪是较为常见的心理问题，与认知功能的改变呈正相关。Gallo等[9]测评了76例行冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)的患者术前和术后第5个月的焦虑、抑郁水平和认知功能，发现患者术前情绪低落与术后认知功能下降显著正相关。Veliz-Reissmüller等[10]评测了107例行心脏瓣膜置换术的患者，发现术前有负性情绪的患者比术前情绪乐观的患者POCD发生率显著增高。

1.4受教育程度受教育程度是认知功能障碍发生和发展的重要因素，其可能机制为受教育程度低者缺少知识的刺激，敏感神经元过早老化，而受教育程度高者敏感神经元储备充足，中枢神经系统对脑细胞结构和功能缺失具有良好的耐受[2]。因此，受教育程度是心脏手术后POCD的保护性因素。Boodhwani等[2]对448例60岁以上的患者在心脏手术前后分别进行了认知功能评定，发现受教育程度越高的患者，术后POCO改变越小。

1.5吸烟和嗜酒 Nooyens等[11]对吸烟者的认知功能进行了长期随访，发现在随访第5年，吸烟者认知功能下降程度是不吸烟者的1.7倍，下降程度与每日吸烟量呈明显正相关。Hudetz等[12]用语言和非语言记忆及执行功能的评估来比较嗜酒和非嗜酒心脏手术患者术后认知功能的变化，发现嗜酒患者POCD的发生率和严重性均增加，其机制可能为长期大量饮酒可造成中枢谷氨酸能和酪氨酸能神经元突触间隙神经递质数量及突触前后受体构形改变，损害视觉空间和执行功能方面的认知能力。

2 手术因素

2.1手术类型不同类型的心脏手术对POCD的影响不同。Liu等[13]观察227例患有冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者，其中59例行体外循环下CABG，168例行非体外循环下CABG，评测两组患者术后1周和第3个月的认知功能，发现行体外循环下CABG的患者认知功能下降的程度显著增高。Carrascal等[14]观察了117例心脏手术患者术后的认知功能，其中84例行心脏瓣膜置换术，33例行CABG术，术后第7日时行瓣膜置换术的患者POCD发生率显著高于行CABG的患者，这可能与心脏切开后气体微栓形成较多有关。但是，也有研究认为不同类型心脏手术间POCD的发生率无显著差异[15]，造成这些差异的原因可能是临床上POCD的诊断缺乏统一标准，不同研究选用的神经心理学测试方法和量表不尽相同。

2.2炎性反应手术创伤引起的外周炎性反应可直接或间接激活中枢神经胶质细胞产生炎性因子，从而诱发中枢神经系统炎性反应，引起POCD的发生[16]。心脏手术持续时间长、创伤大、失血多，全身炎性反应尤其剧烈。Ramlawi等[17]发现，体外循环下心脏手术后6 h和术后4 d，认知功能降低患者的血浆中白细胞介素1β、白细胞介素10和C反应蛋白的水平均显著升高。Hudetz等[16]观察了55例体外循环下CABG患者，发现围术期血浆白细胞介素6和C反应蛋白水平升高与术后早期认知功能损害密切相关。目前有研究认为，炎性因子对神经功能具有保护和损害的双重作用，但对于炎性因子从神经保护作用到神经损害作用的转换点的解释，尚需进一步研究[18]。

2.3体外循环

2.3.1白细胞激活在目前的技术条件下，体外循环管道、氧合器、变温器等物品的生物相容性与机体仍有较大差别，当患者血液与这些物品接触时，白细胞激活，释放大量炎性介质，从而引起脑血管壁通透性改变，脑组织水肿，术后发生中枢神经系统功能障碍[19]。

2.3.2肝素的应用 Heyer等[20]的研究发现，体外循环中采用肝素涂层管道的患者较采用非肝素涂层管道的患者，术后第5日和第6周POCD的发生率显著下降，这可能与肝素降低中性粒细胞激活，减少炎性因子释放有关。

2.3.3温度管理低温(28～32 ℃)是体外循环过程中脑保护的基础手段。Liu等[13]研究证实，与浅低温体外循环比较，常温体外循环术后患者的认知功能显著降低。Nathan等[3]对131例接受体外循环患者的研究发现，常温体外循环(37 ℃)患者与降温至34 ℃的患者比较，其术后1周认知功能显著下降；同时，复温的速率也会影响术后认知功能。因为体外循环时大脑各部分并非均匀升温，深部脑组织升温速度快于皮质组织，当温度上升的速度过快时，脑组织复温的不均匀性就更加明显，此时深部脑组织氧耗增加，不易耐受缺血、缺氧[21]。Grigore等[21]的研究发现，165例患者在体外循环过程中降温至28 ℃，而复温时对照组(100例)采用传统的复温方式(鼻咽温与水箱温度差保持在4～6 ℃)，试验组(65例)采用缓慢复温方式(鼻咽温与水箱温度差保持在2 ℃)，结果显示试验组术后6周时认知功能显著优于对照组。

2.3.4微栓栓塞栓塞可影响脑灌注并引起局灶性脑梗死，是体外循环下心脏手术后POCD的独立危险因素[22]。微栓可分为三类：组织微栓、异物微栓和气体微栓。在动静脉插管和拔管时，最容易发生气栓，另外复温时水温与血温温差>10 ℃也是发生气栓的常见原因[22]。Liu等[13]研究发现，栓塞多发生于开放升主动脉和体外循环终止时。但Cook等[23]研究发现，心脏手术后使用头部磁共振成像确定发生微栓塞与未发生微栓塞的老年患者之间POCD的发生率并无差异，因此微栓栓塞对认知功能的影响尚有争议。

2.3.5体外循环时间 Bellinger等[24]研究发现，体外循环时间>40 min就会明显影响患者的认知功能，其可能的机制为体外循环时间越长，红细胞破坏越严重，血液携氧能力下降，白细胞也大量激活，释放炎性介质，加重炎性反应，同时灌注中空气和颗粒栓塞的可能性也增加。另外，体外循环中长时间的低灌注压也会影响患者术后认知功能[3]。

3 麻醉因素

3.1麻醉深度麻醉深度可影响患者的认知功能。Farag等[25]以脑电双频指数(bispectral index,BIS)为标准，将74例心脏手术患者分为低BIS组(BIS中位数为38.9)和高BIS组(BIS中位数为50.7)，结果显示4～6周后，低BIS组患者术后认知功能恢复比高BIS组患者更好，主要表现为信息接收速度更快，其机制可能为麻醉越深，脑代谢率降低越多，从而利于对脑功能的保护。但由于其缺少长期随访资料，麻醉深度对术后认知功能的影响有待进一步研究。

3.2麻醉药物

3.2.1全身麻醉药全身麻醉药物(包括静脉麻醉药和吸入麻醉药)可对神经元细胞膜受体、神经递质、离子通道、脑代谢等产生影响，抑制中枢神经系统功能，造成术后注意力、记忆力、语言理解能力及社会适应能力障碍[26-27]。Mellon等[28]研究显示，氯胺酮能诱发未成熟大脑产生神经功能退行性变，并可长期影响动物的精细运动功能，且该效应具有显著的剂量依赖性。在大鼠被动回避反应实验中，镇静剂量的咪达唑仑可抑制大鼠的记忆获得，这可能与咪达唑仑增加海马受体的抑制有关[29]。冯春生等[30]研究发现，丙泊酚增强氨酪酸受体的作用抑制海马突触长时程增强的形成，产生遗忘作用，损害认知功能。Brambrink等[27]将出生6 d的新生猕猴暴露于临床使用量的异氟醚5 h，发现新生猕猴的大脑出现广泛的神经细胞凋亡。Naruo等[31]研究发现，七氟烷可阻断突触后胆碱能神经元的突触传递及抑制海马突触的长时程增强，影响学习和记忆。Roach等[26]将225例行心脏瓣膜置换术的患者分为单纯吸入七氟烷组(116例)和丙泊酚组(109例)，测评两组患者术后1 d、5～7 d和50～70 d的神经功能状态，发现两组患者术后各时点精神障碍发生率均无明显差异，提示虽然静脉麻醉药和吸入麻醉药的作用机制不同，但对认知功能造成的影响可能是一致的。其他吸入和静脉全身麻醉药对POCD影响的相关报道较少，有关影响尚需进一步研究。

3.2.2麻醉性镇痛药尽管阿片类药物有许多不良反应，但其仍然是围术期镇痛的主导药物。Silbert等[32]在小剂量芬太尼(10 μg/kg)和大剂量芬太尼(50 μg/kg)对冠状动脉旁路移植术术后认知功能影响的研究中发现，术后1周时低剂量芬太尼组POCD的发生率较高，但术后3、12个月时两组间神经功能测验结果无差异。

3.2.3局部麻醉药 Wang等[33]以180例行心脏手术的患者为研究对象,试验组术中持续输注利多卡因，对照组给予等量生理盐水，结果显示试验组POCD发生率为20.9%(9例)，对照组为42.2%(19例)，试验组显著低于对照组，其机制可能是利多卡因减少缺血期膜内外离子的转移和毒素释放，降低脑代谢率。利多卡因有望成为临床常用的脑保护药物，但其具体机制、最适剂量和长期作用还需进一步研究。

3.2.4抗胆碱能药抗胆碱能药物可致术后早期剂量相关性记忆功能损害。Gupta等[34]发现大鼠使用东莨菪碱后出现认知功能障碍，表现出近似自然衰老的空间学习记忆障碍。术前使用的抗胆碱能药物中，东莨菪碱的致遗忘作用最强，阿托品次之，而格隆溴铵难以通过血脑屏障，其抗胆碱作用仅限于周围神经系统[35]。

4 术后因素

4.1术后心房颤动心脏手术后心房颤动的发生率可达27%～39%[3]，尽管这类心房颤动属自限性，但仍会影响患者的血流动力学，甚至形成左心房血栓，继而发生脑卒中。Lahtinen等[36]的一项研究发现，心脏手术后并发心房颤动的患者，发生脑卒中的风险是未发生心房颤动患者的2.5倍。

4.2术后缺氧多数学者认为术后缺氧是心脏手术后POCD的危险因素之一，其机制可能为缺氧导致大脑海马结构破坏，影响中枢神经系统功能[37]。但Browne等[38]的研究发现,心脏手术后缺氧与神经功能的改变无关。因此，术后缺氧与认知功能的关系仍需进一步研究。

4.3术后低血细胞比容 Fong等[39]研究发现，术后失血和大量补液使患者血细胞比容低于30%时，术后谵妄和POCD的发生率增加，说明血细胞比容过低与POCD密切相关。

4.4其他术后感染(脓毒血症)、营养不良、水电解质、酸碱平衡紊乱、内分泌紊乱等均可导致POCD的发生[5]。

5 结语

体外循环下心内直视术后POCD的发生是多种因素共同作用的结果，既有患者的个人因素，包括患者的年龄、受教育程度、术前合并的内科疾病等，又有围术期因素，包括手术、体外循环、麻醉及术后并发症等因素。这些因素中，部分与POCD关系比较明确，如高龄、栓塞等；部分因素尚存争议，仍需进一步探讨和研究，以期为临床预防和治疗提供更为可靠的依据。

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