尿碘与甲状腺疾病的关系及其发病机制的研究进展

赵恒强(综述),黄 韬(审校)

(华中科技大学同济医学院附属协和医院乳腺甲状腺外科,武汉 430022)

碘是甲状腺激素合成所必需的原料之一。自然界中，碘主要以化合物(NaI或KI)的形式存在，主要分布于岩石、土壤、空气和水中。地面上碘的分布与地面海拔高度、水的流通程度呈反比，碘缺乏通常发生于内陆高山及水流通较快的地区，如中国南部[1]。长期碘摄入过多或者过少都将引起甲状腺疾病，我国曾是世界上缺碘最严重的国家之一，1994年10月国家颁布了《食盐加碘消除碘缺乏病危害管理条例》，逐步在国内实施向全民供应碘盐，即国际上实施的全民食盐加碘政策，人群碘营养状况有了很大改善，同时甲状腺疾病谱也发生了较大变化[2]。

1 尿碘作为甲状腺疾病研究的依据

人体内的碘主要来自食物和水,人体内碘80%～90%来自食物，10%～20%来自饮水，5%来自空气。绝大部分以无机碘化物(I-)的形式吸收，正常人体含碘20～50 mg，其中甲状腺含碘约10 mg(8～15 mg)。碘主要通过肾脏和消化道排泄，其排泄量和摄入量大致相等，经肾脏排碘约占碘排出总量的90%，在个体代谢稳定的情况下，尿碘水平基本上反映了碘的摄入量，中位尿碘浓度(median urinary iodine,MUI)是衡量人群碘营养状况的理想指标[3]。乳汁中的有机碘为血浆中的20倍，乳腺具有富集碘的功能，并以乳汁的形式为新生儿提供碘,哺乳期食用碘盐是增加乳汁中碘含量的有效措施[4]。因此，如果哺乳期碘摄入不足将影响婴幼儿碘营养。粪碘以有机碘为主，约占排出碘的10%。可见肾是碘的主要排出器官，I-在肾小球中可完全滤出，可随肾小球滤过率的变化而变化。因此，可用尿碘水平来评估人群碘营养水平，尿碘已成为研究碘与甲状腺疾病关系及其评价干预措施效果的主要指标。

尿碘指尿液中碘的含量，根据尿液收集方式的不同分为：晨起尿碘、日间随意一次尿碘、尿碘/肌酐比值和24 h尿碘。这些指标都可用来评估人体碘营养水平。目前多采用日间随意一次尿碘作为碘营养水平的评估指标[5]。因尿碘可受饮食、饮水、注射含碘造影剂、服用含碘药物、妊娠、肾功能状态等的影响，实际尿碘测定过程中以上影响因素异常均作为尿碘测定的重要排除指标，尽管个体尿碘水平受外界影响变化较大，但如果目标人群足够大，仍可反映群体碘营养水平[6]2001年世界卫生组织、联合国儿童基金会及国际控制碘缺乏病理事会将尿碘作为评价碘营养状况的标准并规定：MUI <20 μg/L为重度碘缺乏；MUI 20～49 μg/L为中度碘缺乏；MUI 50～99 μg/L为轻度碘缺乏；MUI 100～199 μg/L为碘适量水平；MUI 200～299 μg/L为碘超足量；MUI>300 μg/L为碘过量，这为衡量个体碘营养状况提供了参考[5]。在2011年，一项覆盖全球约96.1%学龄儿童的碘营养状况的研究显示，2003～2011年，碘缺乏国家数目从54减为32个，碘充足国家数目从67增加为105个，而仍有约30%学龄的儿童处于碘缺乏水平，区域差异显著[7]。此项研究更新的数据显示，到2013年，缺乏国家数目减为30个，碘充足国家数目增加到112个，同时碘过量国家也从5个增加到10个[8]。人群碘营养状况发生转变的同时，甲状腺疾病谱也在发生变化。

2 碘异常及其与甲状腺疾病的关系

2.1碘与甲状腺结节的关系 甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变。近来，甲状腺结节的发病率明显增高，病因仍不明确。一般认为，由于碘缺乏，甲状腺激素合成不足，通过下丘脑-垂体-甲状腺轴，反馈引起促甲状腺激素分泌增多，促甲状腺激素作用于靶器官甲状腺组织中滤泡上皮细胞核内特异性受体，产生一系列生化反应从而发挥生理作用：增强甲状腺吸碘能力；促进甲状腺激素的合成和分泌；增强甲状腺过氧化物酶活性；促进甲状腺滤泡上皮细胞的增殖和生长等。碘缺乏时，甲状腺初始为弥漫性肿大，随着时间的延长，扩张的甲状腺滤泡逐渐聚集形成大小不等的结节。碘是目前研究所知的与甲状腺结节关系最为密切的危险流行病学因素，甲状腺结节的发病率与人群中碘摄入量相关,低碘饮食可增加人群中尤其是女性甲状腺结节的发病率，食用非碘盐，口味清淡者，既不食用碘盐亦不食用牛奶者甲状腺结节发病率较既食用碘盐又食用牛奶者要高，相对危险度>1，普遍食盐碘化对沿海地区人口仍是必不可少的[9]。即使轻微的碘缺乏也可以导致甲状腺疾病发病率的明显不同，Knudsen等[10]研究发现，在碘轻度缺乏地区和碘中度缺乏地区甲状腺肿的发生率分别为15.0%和22.6%，并且甲状腺结节的体积在中度碘缺乏地区随着碘缺乏的严重程度增大而增大。碘缺乏引起甲状腺结节的机制可能为：长期碘缺乏可诱导H2O2的产生，导致细胞增殖性突变，进而形成甲状腺结节[11]。一项前瞻性研究表明，糖尿病患者和糖尿病前期患者同正常人比较时，甲状腺平均体积要大；并且甲状腺结节的发生率也较高，两者差异均有统计学意义，其机制可能为：胰岛素/胰岛素样生长因子信号途径与甲状腺细胞增殖、分化相关，糖代谢异常者血液循环中的胰岛素处于较高水平，此路径可被异常活化。提示糖代谢异常与甲状腺肿及甲状腺结节发生有密切关系[12]。

2.2碘与自身免疫性甲状腺疾病的关系 最新的一项关于1～16岁的儿童和青少年的碘摄入水平与甲状腺自身免疫与自身免疫性甲状腺炎研究表明，甲状腺自身免疫(任何抗甲状腺抗体阳性)与性别和年龄相关，即女性比男性、12～16岁的青少年比1～6岁的儿童及青春期比青春期前的儿童在甲状腺自身免疫和自身免疫性甲状腺炎患病率方面要高，差异有统计学意义，碘营养状况主要与牛奶、乳制品及蔬菜摄入有关，与家用碘盐无关[13]。

2.2.1碘与甲状腺功能亢进症的关系 甲状腺功能亢进症(甲亢)系指由多种病因导致的甲状腺激素分泌过多引起的临床综合征。Graves病是甲亢最常见的病因，占全部甲亢的80%～85%。尽管早已有研究显示,在碘缺乏地区实行全民食盐加碘后,碘诱导甲状腺功能亢进症(iodine induced hyperthyroidism,IIH)发病率增加，并主要发生于慢性缺碘地区的患有甲状腺肿的老年患者[14]。IIH的发生是由于长期缺碘，甲状腺激素合成不足，促甲状腺激素升高，使甲状腺上皮细胞增生，另外合并甲状腺滤泡上皮细胞突变，进而形成自主性功能结节。当给予足量碘剂后，甲状腺激素合成增多，IHH可能随之产生。IIH多是暂时的，高峰出现于碘剂实施后的3～5年[15]。但亦有前瞻性研究表明，在碘轻度缺乏地区、碘超足量地区、碘过量地区的甲亢累计发病率差异无统计学意义，慢性碘过量并未显著增加自身免疫性甲亢的发病风险，在碘轻度缺乏地区实施全民食盐加碘后，甲亢的发病率并未增加，提示在自身免疫性甲亢发病中，碘可能不是来自环境中的危险因素[16]。

2.2.2碘与桥本甲状腺炎的关系 桥本甲状腺炎是自身免疫性甲状腺炎的一种，是引起甲状腺功能减低症(甲减)的最常见原因。在轻度缺碘地区、碘超足量地区、碘过量地区的亚临床甲减和自身免疫性甲状腺炎患者的发病率依次升高，碘过量地区同轻度碘缺乏地区相比抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体阳性率高，差异有统计学意义，提示碘过量可诱发甲状腺自身免疫反应，而三个地区甲亢或者Grave′s病累计发病率无统计学意义[17]，同时这一研究也提示，在轻度碘缺乏地区给予超足量碘剂后可以加速亚临床甲减发展为临床甲减，高碘可使自身免疫性甲状腺炎的发病率升高，而自身免疫性甲状腺炎又是甲减的主要原因，高碘可诱发和加重自身免疫性甲状腺炎发展为临床甲减。另有一项大型横断面研究也显示，碘过量地区同碘足量地区比较，前者抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体阳性率、亚临床甲减患者的患病率较后者高，差异有统计学意义[18]。以上研究都表明，碘与桥本甲状腺炎关系密切。

在动物模型中的研究表明，由硫氰酸盐诱导的甲状腺功能减低的大鼠给予过量的碘剂后，钠碘同向转运体、D1脱碘酶、甲状腺过氧化物酶基因表达显著降低；在正常和甲减的大鼠中，给予过量的碘可增加羟自由基、脂质过氧化物和抗氧化物表达。表明高碘可在大鼠甲状腺内诱导氧化应激，可能的机制有：直接影响甲状腺激素的合成，或者直接作用于甲状腺。高碘饮食可在数日内抑制甲状腺激素的合成，这也被称为Woff-Chaikoff效应，主要是抑制碘的有机化和甲状腺激素的合成，这一效应一般持续数日后消失，出现“逃逸现象”，碘的有机化和甲状腺激素的合成随之继续，同时H2O2产生，其与甲状腺滤泡细胞膜的多不饱和脂肪酸反应产生羟自由基，使细胞遭受氧化损伤[19]。高碘可诱导和加速淋巴细胞在NOD.H-2(h4)小鼠(一种非肥胖糖尿病品系小鼠)甲状腺组织中浸润[20]，参与自身免疫性甲状腺炎的发病。由高碘诱导的产生自身免疫性甲状腺炎的NOD.H-2(h4)小鼠同对照组相比，甲状腺炎的发病率、甲状腺的重量、血中甲状腺球蛋白抗体滴度均明显增高，差异有统计学意义，且发生自身免疫性甲状腺炎的小鼠的脾细胞(淋巴细胞)中CD4+、CD25+、Foxp3+T细胞数量显著低于对照组，提示CD4+、CD25+调节性T细胞参与了由碘诱导的自身免疫性甲状腺炎[21]。Li等[22]的研究表明，Th17细胞和白细胞介素17在桥本甲状腺炎患者中明显升高，中高浓度的碘可使小鼠脾脏中的初始T细胞分化为Th17细胞，而高浓度的碘可使初始T细胞向Th1细胞分化，抑制调节性T细胞的成熟，表明Th1和Th17都参与桥本甲状腺炎的发病，高浓度的碘可调节T细胞的分化。碘在NOD.H-2(h4)小鼠诱发自身免疫性甲状腺炎的机制有：①碘使甲状腺球蛋白增加新的抗原表位或者使隐蔽的抗原暴露；②过度碘化的甲状腺球蛋白分子可加速抗原呈递细胞对抗原的摄取和处理；③主要组织相容性复合体Ⅱ分子上碘化的多肽更易与T辅助细胞的T细胞受体结合，B细胞亦参与过度碘化的多肽的呈递，因为抗体与过度碘化甲状腺球蛋白连接更牢固[23]。碘致甲状腺炎呈剂量依赖关系，免疫化学的研究表明，甲状腺球蛋白的过度碘化，通过提高与T细胞表面受体抗原决定簇的亲和力和通过主要组织相容性复合体分子改变抗原加工处理的过程增强其抗原性[24]。过量碘可导致甲状腺氧化损伤，促进淋巴细胞等炎性细胞浸润而导致发病，以上研究表明碘在人和动物自身免疫性甲状腺炎发病中起重要作用。

2.3碘与甲状腺癌的关系 Liu等[25]的研究表明，在甲状腺癌中，碘通过有丝分裂途径介导细胞凋亡，碘可使抗凋亡作用的突变的p53表达下降，而使促凋亡作用的p21蛋白表达水平升高，而高剂量的碘可促进抗凋亡蛋白Bcl-xL表达，高表达的这两种蛋白也是碘影响甲状腺癌类型转换过程中的关键蛋白，此外碘亦可活化有丝分裂原活化的蛋白激酶(细胞外调节蛋白激酶1/2、p38和c-Jun 氨基末端激酶1/2)，三者主要起抗凋亡作用，并可调节p53、p21和Bcl-xL的表达，这些证据表明碘可通过相应的分子路径影响甲状腺癌的发展，这也为研究甲状腺癌的的分子靶向治疗药物提供新的靶点。在碘缺乏国家匈牙利，一项关于碘缺乏与分化型甲状腺癌关系的研究中，发现在碘缺乏地区，预后相对不良甲状腺滤泡状癌的发病率较高，而碘缺乏并未影响分化型甲状腺癌患者的生存率，提示在碘缺乏地区补碘有重要意义[26]。另一项关于甲状腺癌的流行病学的研究表明，甲状腺癌高发病率与碘的摄入水平关系并不密切，可能与甲状腺癌的检出率提高有关[27]。由于甲状腺癌较好的预后，临床病例随访时间的有限性，现代诊疗技术的提高以及其他相关混杂因素的存在，要确定碘在甲状腺癌发病中的作用并非易事，总之碘与甲状腺癌的关系还需进一步研究。

3 结 语

人群中碘营养水平与甲状腺疾病密切相关，碘过量或者碘不足作用于遗传易患性个体，尤其是自身免疫性甲状腺炎和甲状腺功能减低患者，可导致相应甲状腺疾病的发生。碘在自然界分布的不均和各地区居民的饮食结构的差异，造成人群中碘营养水平的不同。目前，全世界大多数国家和地区推行全民食盐碘化，在预防甲状腺相关疾病的同时，人群中碘营养水平处于碘超足量和过量的个体数量在增多，甲状腺疾病的发病谱也在发生变化。因此，对人群中实施碘营养状况的监测，对个体进行尿碘水平的检查；对衡量人群碘营养状况和个体碘营养水平，制订相应的碘监测措施，为个体日常饮食提供相关建议，预防相关的甲状腺疾病都有指导意义。

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