细胞因子在病理性瘢痕发生机制中的研究进展

黄克华(综述)，周国富(审校)

(川北医学院附属医院烧伤整形科，四川 南充 637000)

病理性瘢痕是皮肤组织受到创伤后在修复过程中以胶原为主的细胞外基质成分过度产生与沉积为特征的人皮肤真皮区内特有的纤维代谢性疾病[1-3]。病理性瘢痕是创伤过度愈合的产物，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，以突出皮肤表面或呈持续生长的病理状态为表现，可伴瘙痒、疼痛不适等，影响局部美观，若在关节附近，可能影响其功能，也给患者带来心理负担[4]。国、内外学者研究发现其发生机制是微循环、细胞增殖与凋亡失衡、胶原代谢和排列异常、基因表达、细胞因子等多因素导致[1-2,5]。病理性瘢痕形成机制尚未完全阐明，随着细胞与分子生物学的深入研究，发现一些细胞因子在病理性瘢痕的形成过程中发挥着重要作用，通过复习相关文献，就几个主要细胞因子在其形成机制中的研究现状予以综述。

1 转化生长因子β

目前发现哺乳动物体内的转化生长因子β(transforming growth factor，TGF-β)蛋白家族有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3这三种亚型，它们生物活性相似、抑制大多数细胞增殖、诱导上皮细胞凋亡、刺激间质细胞增殖、产生细胞外基质、诱导体内各种组织纤维化反应[6]。其中参与瘢痕形成的是TGF-β1、TGF-β2，TGF-β3具有抗纤维化作用；TGF-β在细胞内合成之初是无生物活性的前体蛋白，只有激活为成熟的TGF-β后才能与受体结合，再激活信号转导途径发挥生物效应[7]。有研究认为，一氧化氮/环鸟苷酸途径促进瘢痕疙瘩生长是通过成纤维细胞表达的TGF-β1发挥重要作用的[8]。还有观点认为,TGF-β可激活Wnt途径后促进瘢痕组织生长[9]。肖刚等[10]研究发现,增生性瘢痕中成纤维细胞的增殖和凋亡与TGF-β1密切相关，与TGF-β1表达呈正相关时促进瘢痕生长，与TGF-β1表达呈负相关时抑制瘢痕生长，从而推断在创伤修复过程中TGF-β1调节成纤维细胞增殖-凋亡的动态平衡受到破坏。TGF-β还能拮抗某些细胞因子的致丝裂作用，亦是成纤维细胞和单核细胞的有效趋化剂[11]。任丽虹等[12]研究表明，TGF-β具有抗炎和促炎的双重生物活性，是有效的免疫调节剂。迄今为止，TGF-β是公认的、与创伤愈合关系密切、最具有代表性的细胞因子之一[13]。TGF-β在病理性瘢痕形成中异常表达，导致以胶原蛋白为主的细胞外基质产生和胶原蛋白降解的失衡，成纤维细胞增殖-凋亡的动态平衡遭到破坏，最终发生细胞外基质过度沉积。但尚未系统而全面地阐释TGF-β在病理性瘢痕中的所有相关作用，因此对该因子需进一步深入研究。

2 血小板衍化生长因子

血小板衍化生长因子(plated-derived growth factor，PGDF)包括PGDF-AA、PGDF-AB、PGDF-BB三种亚型，主要由血小板α颗粒释放。PGDF是单核细胞和成纤维细胞的黏附趋化剂，通过对成纤维细胞促分裂增殖、趋化和刺激纤维粘连合成等作用参与创伤修复，也调节胶原合成与分解。较多研究认为，瘢痕疙瘩成纤维细胞对PGDF的化学趋化和促进有丝分裂较正常皮肤显著增高，可能与细胞表面PGDF受体水平显著增加有关[6-7,11,15]。Pierce等[14]研究发现,PGDF可促进成纤维细胞从G0/G1期进入S期，从而合成DNA，促进细胞增殖。Haisa等[15]的体外试验研究表明,病理性瘢痕中成纤维细胞PGDFα受体数量增加，成纤维细胞对PGDF敏感性要高于正常皮肤，提示PGDF的表达在创伤愈合及瘢痕形成中有较重要的作用。PGDF在创伤愈合过程中具有强烈趋化作用，且刺激成纤维细胞胶原以及细胞外基质合成过度，最终导致瘢痕发生。

3 血管内皮生成因子

血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)源于炎性细胞、成纤维细胞及肿瘤细胞等多种组织细胞，在调节细胞增殖、发育等方面起重要作用。相关试验揭示了病理性瘢痕与VEGF及其受体的过分表达有关，在创伤修复早期可有力促进血管内皮细胞增殖、新血管长入创伤局部进而促进成纤维细胞增殖、肉芽组织生成[16-19]。有研究证实，在病理性瘢痕浸润部位肌成纤维细胞持续表达VEGF，这可能是病理性瘢痕具有侵袭性生长和异常瘢痕增生因子的病理学基础[19]。另有研究发现,在病理性瘢痕中细胞外信号调节激酶也参与了VEGF诱导的纤溶酶原激活物抑制物1的表达[20]。在病理性瘢痕发生过程中VEGF是否还有其他生物效应机制、与其他细胞因子有何关系尚需进一步探索。

4 成纤维细胞生长因子

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)广泛存在于多种组织，包括酸性FGF和碱性FGF两种，是细胞迁移所必需的因子，通过促进血管内皮细胞分裂并迁移到胶原基质中，诱导肉芽组织新生上皮组织和血管的再生，加速伤口愈合。碱性FGF能刺激胶原酶生成，抑制Ⅰ型胶原的合成与沉积，负性调节胶原代谢导致胶原代谢失衡[21]。还有研究表明,碱性FGF通过下调Ⅰ型胶原蛋白信使MRA的水平和提高胶原酶信使MRA水平来刺激胶原酶生成及其活性，最终导致胶原蛋白过度沉积[22]。另有研究发现,在增生性瘢痕中碱性FGF及其受体表达较正常皮肤显著增加，推断碱性FGF与瘢痕发生密切相关[23]。

5 结缔组织生长因子

结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)是一类具有调节机体有关组织生长的细胞因子，通过促进细胞增殖、调节细胞外基质基因表达，介导细胞黏附及刺激细胞迁移和促进新生血管形成等作用发挥生物效应。在人的正常皮肤中，仅间质细胞中有少量的CTGF表达，主要作用于结缔组织。王少华等[24]研究证实,CTGF是一种促纤维化的生长因子，在某些增生性或纤维化疾病的发生中过度表达；CTGF作为TGF-β1的下游反应介质，刺激成纤维细胞增殖和以胶原为主的细胞外基质沉积，增殖的成纤维细胞不断分泌CTGF，最终导致纤维化促进病理性瘢痕形成。有学者通过检测发现，病理性瘢痕中的成纤维细胞所释放的CTGF显著增加，在TGF-β1刺激下其水平可增加到150倍[25]。Igarashi等[26]和刘剑毅等[27]均发现瘢痕疙瘩中CTGF广泛存在，且瘢痕增生程度与CTGF的表达程度呈正相关。Kothapalli等[28]研究发现,CTGF在细胞周期G1期和S期通过调节周期素依赖性蛋白激酶的活性,介导TGF-β1诱导的胶原合成,环腺苷酸可在细胞G1期抑制CTGF诱导DNA合成。Twigg等[29]和Shiwen等[30]的研究表明,CTGF能像TGF-β1一样诱导细胞外基质的合成和结缔组织细胞的增殖。众多研究揭示CTGF和TGF-β1在病理性瘢痕中同时过度表达，而两者之间是否还存在其他相关性尚需进一步研究。

6 肿瘤坏死因子α

肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)有促进和抑制皮肤成纤维细胞生长的双向性效应，其生物效应是通过与其表面高亲和力的特异性受体结合后发挥，与肿瘤坏死因子受体1结合发挥多数生物学效应，与肿瘤坏死因子受体2 结合发挥信号转导作用。TNF-α水平与成纤维细胞增殖和胶原等基质的合成存在负相关性，即高水平时抑制成纤维细胞增殖和胶原等基质的合成，低水平时促进其合成[31-32]。章建林等[33]从基因角度研究发现，增生性瘢痕组织内TNF-α水平与瘢痕稳定性呈正相关。通过动物实验发现，注射TNF-α后瘢痕组织变小，成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原信使RNA表达及胶原合成均显著减少，胶原纤维重新排列；在培养的瘢痕成纤维细胞中加入TNF-α后，胶原沉积减少，从而证实TNF-α是通过减少成纤维细胞胶原合成和促进降解来抑制瘢痕发生[34]。

7 表皮生长因子

表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)源于巨噬细胞、血小板及上皮细胞，EGF为其受体天然配基之一，结合后产生一系列与体内外细胞增值调节有关的细胞反应。EGF同时能加强TGF-β在胶原形成中的诱导作用，而TGF-β与EGF受体结合后又能促进EGF的生物效应发挥，两者在病理性瘢痕形成中具有协同作用[35]。在人的成纤维细胞、角质细胞和胶质细胞中均有EGF受体，动物实验证实EGF为胶原及肉芽生长所必需，在烧伤及整形患者供皮区创面中运用EGF可加快愈合[36]。通过瘢痕疙瘩和正常成纤维细胞对照研究，发现EGF和组胺可显著增加瘢痕疙瘩Ⅰ型胶原合成。也有研究表明EGF可通过提高基质金属蛋白酶1的表达促进Ⅰ型胶原蛋白的降解[9,22]，在病理性瘢痕中的综合效应表现是否与其他细胞因子有某种关系尚需深入研究。

8胰岛素样生长因子Ⅰ

胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)受体分Ⅰ、Ⅱ型两种，其中Ⅰ型能够降低胶原酶和胶原酶信使RNA表达，增加Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白信使RNA表达，促进胶原蛋白合成及降低烧伤后增生性瘢痕胶原酶的合成，还能使瘢痕组织中细胞外基质胶原蛋白过度沉积[1，37]。研究表明，IGF-Ⅰ受体在瘢痕疙瘩成纤维细胞中的表达显著高于正常皮肤成纤维细胞，且IGF-Ⅰ和IGF-Ⅰ受体途径活化与瘢痕疙瘩的侵袭性相关[38]。Ishihara等[39]研究发现，IGF-Ⅰ受体在瘢痕疙瘩成纤维细胞中的过度表达与抗凋亡有关，从而导致瘢痕疙瘩成纤维细胞获得持续增殖和产生细胞外基质的能力。

9 干扰素γ

干扰素γ(interferon γ，IFN-γ)是被激活的T淋巴细胞分泌的一种具有抗肿瘤、抗病毒作用的细胞因子，通过阻断或延缓成纤维细胞从G0期进入G1期再过度到S期的过程，发挥负性调节作用而抑制病理性瘢痕中成纤维细胞增殖。下调Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达，促进胶原酶的产生，其机制可能是IFN-γ与其受体结合后致使核因子1结合位点下调而抑制胶原基因表达[9,33,37]。在体外培养的成纤维细胞中加入INF-γ，其成纤维细胞增殖及胶原合成能力受到显著抑制。不同转导途径实验表明，INF可通过活化蛋白激酶C信号转导途径暂时增加瘢痕中成纤维细胞增殖和胶原合成，而通过活化蛋白激酶A信号转导可长期抑制瘢痕中成纤维细胞增殖和胶原合成[7-8,28]。IFN-γ还能减少瘢痕成纤维细胞α平滑肌肌动蛋白的表达，据此推断可能有抗瘢痕挛缩效应[40]。

10白细胞介素

白细胞介素(interleukin，IL)主要源于单核/巨噬细胞，其中IL-1、IL-8、IL-13、IL-15在瘢痕中高表达，通过上调正常皮肤成纤维细胞、瘢痕疙瘩成纤维细胞胶原的合成，抑制基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3等胶原酶的产生，导致胶原过度沉积。有研究证实，IL-8趋化角质细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞，促进上皮细胞及白细胞增生，其表达增高可导致创面进行性加重[40]。IL-13能够增强胶原纤维的反应性，但IL-4、IL-6、IL-10对瘢痕中成纤维细胞进行负性调节，抑制成纤维细胞增殖及合成能力。有研究发现，位于瘢痕疙瘩不同部位的成纤维细胞和正常皮肤成纤维细胞对IL-1的反应性不同，表现为IL-1能刺激正常皮肤中成纤维细胞生长及抑制瘢痕疙瘩增生部位成纤维细胞生长，对老化部位和浸润部位成纤维细胞无影响[41]。

11小结

随着现代细胞生物学和分子生物学的研究进展，从分子之间相互关系、基因水平等方面深入研究瘢痕发生机制中相关的细胞因子的生物活性和作用，明确病理性瘢痕的发生机制，为病理性瘢痕的预防和治疗提供理论依据，这将解决人类又一大医学难题。

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