甲巯咪唑致混合性肝损伤1例

陈陶,汤杰,李娟,周曼玲

(华中科技大学同济医学院附属同济医院1.药学部;2.心脏大血管外科,武汉 430030)

·药物不良反应与不良事件·

甲巯咪唑致混合性肝损伤1例

陈陶1,汤杰1,李娟1,周曼玲2

(华中科技大学同济医学院附属同济医院1.药学部;2.心脏大血管外科,武汉 430030)

甲巯咪唑;肝损伤,混合性;不良反应

1 病例介绍

患者,女,43岁。自觉心慌1个月,体质量减轻,手抖,心率80次·min-1。2013年11月21日在我院门诊检查甲状腺功能,游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)28.5 pmol·L-1、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)64.3 pmol·L-1、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)0.046 mU·mL-1。2013年11月25日经门诊诊断为甲状腺功能亢进(甲亢),给予甲巯咪唑(商品名:赛治,德国默克公司,批号:168214)10 mg,bid,po。用药前检测肝功能,丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT) 16 U·L-1,天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)14 U·L-1,直接胆红素(direct bilirubin,D-BiL)2.60 μmol·L-1,总胆红素(total bilirubin,T-BiL)10.2 μmol·L-1,碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)40 U·L-1。用药12 d后,患者出现厌油、右上腹不适,遂来院复诊,复查肝功能,结果ALT 180 U·L-1,AST 238 U·L-1,D-BiL 2.80 μmol·L-1, T-BiL 9.8 μmol·L-1,ALP 152 U·L-1。甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒有关检查均属阴性,肝、胆、脾超声提示:肝实质弥漫性病变,胆、脾未见异常,考虑为药物导致肝功能异常,诊断为混合性肝损伤。医生嘱停药,并进行护肝处理:给予异甘草酸镁注射液100 mg,qd,静脉滴注;三磷酸腺苷二钠氯化镁1瓶(含三磷酸腺苷二钠0.1 g与氯化镁32 mg),静脉注射,qd。连续治疗1周后,患者查肝功能:ALT 86 U·L-1,AST 38 U·L-1,DBiL 2.76 μmol·L-1,T-BiL 10.5 μmol·L-1(正常参考值2.0～18.0μmol·L-1),ALP 45 U·L-1(正常参考值35～104 U·L-1)。患者病情好转,建议行131I继续治疗甲亢,并将护肝药更换为口服给药,继续服用异甘草酸镁150 mg,tid,po,还原性谷胱甘肽400 mg,tid,po,2周后复诊,患者肝功能正常。

2 讨论

患者既往无药物致变态反应史,因体检发现甲状腺肿大,检查结果示甲亢,后遵医嘱服用抗甲亢药物甲巯咪唑,期间未用其他药物,服药12 d后,肝功能结果:服药后ALT和ALP均超过正常值上限2倍,且ALT/ALP为2.96,因此判断为混合性肝损伤[1-2]。ALT和ALP均在正常值上限2～3倍之间,且无肝炎症状或黄疸,判断为亚临床肝损伤。亚临床肝损伤的损伤程度较轻微,多数经对症治疗1个月内痊愈。

甲巯咪唑为咪唑类抗甲亢药,具有轻度免疫抑制作用。临床用于治疗甲亢,不良反应较多见皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少,少见有粒细胞减少和肝损害。一些前瞻性研究和个例报道中也发现十几例甲巯咪唑致药物性肝损害的病例,其中胆汁淤积性肝损伤为主。甲巯咪唑致肝损伤的机制有非免疫机制和免疫机制,前者与药物体内代谢受阻、毒性堆积有关;后者是自身免疫反应所致[3]。另有报道,甲巯咪唑导致的肝损伤与患者服用药物剂量无关[4],且甲亢患者的肝损伤与抗甲亢药物导致的肝损伤并无相关性[5],因此推断其肝功能损害与机体异质性有关,免疫介导的肝细胞损伤或变态反应可能在其中起重要作用。甲巯咪唑致肝毒性的机制可能与甲巯咪唑耗尽肝内谷胱甘肽导致肝细胞损伤有关,也与炎症反应中氧化应激产物和肿瘤坏死因子作用有关[3],HEIDARI等[6-7]也发现这种肝损伤可通过N-乙酰半胱氨酸逆转。

目前,对甲巯咪唑致肝损伤的报道依然很少,且多为胆汁淤积性肝损伤,被认为是甲巯咪唑致肝损伤的一大特点[4]。本例报道为混合性肝损伤,国外报道过3例,国内尚无报道[8]。

鉴于甲巯咪唑致肝损伤,建议用药过程中,每周进行肝功能监测,关注ALT、ALP等肝功能指标的变化,同时观察患者是否在服药后出现恶心、呕吐、黄疸、肝部不适等症状,一经发现立即停药就医。根据肝损伤的程度可减量或停药;合并用护肝药:异甘草酸镁、多稀磷脂酰胆碱、三磷酸腺苷二钠氯化镁或还原性谷胱甘肽等,若判断为混合性肝损伤,可优先选用乙酰半胱氨酸;必要时可用糖皮质激素治疗瘙痒、发热和嗜酸粒细胞升高等症状。

虽然甲巯咪唑有致肝损伤危险,但其发生率低于丙硫氧嘧啶,因此甲巯咪唑仍是抗甲亢的首选药物,临床使用时,需定期监测患者肝功能,并及时处理,甲巯咪唑致肝损伤基本能痊愈。

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.038

R977.4;R575.5

B

1004-0781(2014)10-1393-02

2014-04-10

2014-07-10

陈陶(1986-),女,湖北武汉人,药师,硕士,研究方向:神经药理。电话:(0)15827234101,E-mail:chentao35790@ 126.com。

周曼玲(1961-),女,电话:027-83665210,E-mail:1023503087@qq.com。