动脉粥样硬化药物治疗的新进展

冯 娟，高 峰

(延安大学附属医院东关分院心内三病区，延安 716000)

AS主要累及大中动脉，病变多从动脉内膜开始，各种动脉硬化的共同特点是动脉管壁增厚、弹性减退、管腔变小。逆转和减少斑块的形成、稳定斑块的性质、减少斑块破裂出血以及血栓的形成是减少心血管事件发生的重要课题[1]。本文着重就药物治疗的临床研究进展做一综述。

1 西药治疗

1.1 调脂类药物

1.1.1 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 目前临床应用最广泛的他汀类药物，主要阻断胆固醇的内源性合成途经，通过肝脏和肝外代谢后经胆汁清除。他汀类药物降低LDL-C的疗效显著，但其降LDL-C的疗效不具有线性量效关系，剂量增加1倍，降低LDL-C水平的疗效也只能增加6%，而肝毒性和肌病等不良反应增加[2]。自1994年以来的各项临床试验均证实，他汀类药物除降血脂以外，还具有修复受损血管、抑制炎性反应、稳定斑块、抑制血小板聚集、扩张血管并能有效抗氧化损伤等作用[2]。目前临床上已将他汀类作为CHD和AS的一、二级预防药物，从而大大减小了心血管事件的发生率及致残致死率。

1.1.2 苯氧芳酸类(贝特类) 贝特类调脂药主要降低TG、VLDL-C，也可在一定程度上降低TC、LDL-C，升高HDL-C。贝特类药物除降脂作用以外，还具有抗炎、降低纤维蛋白原、改善内皮功能、改善胰岛素敏感性等抗动脉粥样硬化的作用。有研究表明[3]，苯扎贝特具有全面改善脂代谢紊乱的作用，还可以增强患者的内皮功能，下调组织因子的表达，进而稳定斑块。

1.1.3 烟酸类 属于B族维生素，别名维生素B3，较大剂量用药时才有调脂作用，作用机制尚不明确，可能与抑制脂肪组织脂解和减少肝脏中的VLDL合成和分泌有关。但随着剂量增大，副作用也随之增大，故目前临床很少使用。

1.1.4 胆酸螯合剂 属碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，阻碍胆酸的肝肠循环，促进胆固醇的降解。这类药有树脂类、新霉素类、谷固醇及活性炭，新霉素类、谷固醇已淘汰，活性炭临床疗效不确切，目前报道最多的是树脂类。主要降低TC和LDL-C。

1.1.5 胆固醇吸收抑制剂 依折麦布主要阻断胆固醇的外源性吸收途径，其靶蛋白NPC1L1是一种高度糖基化的膜蛋白[4]。Davis等[5]观察NPC1L1基因缺陷对动脉粥样硬化病变的影响，提示NPC1L1作为AS靶点的可行性和有效性。依折麦布抑制饮食和胆汁中胆固醇的吸收，从而降低血浆胆固醇水平，最终改善动脉粥样硬化[6]。Graf等[7]证实依折麦布对脂蛋白E缺乏小鼠的动脉粥样斑块具有一定消褪作用。一项依折麦布对兔AS作用的实验研究提示，依折麦布可能是通过影响某些脂质蓄积调控因子，从而使血管壁的结构得到一定改善[8]。Hussein等[9]的研究提示，依折麦布的抗血小板聚集作用可能与其促使LDL-C过氧化作用有关。

1.2 抗栓和抗凝药物

环氧化酶抑制剂阿司匹林、血小板ADP受体拮抗剂氯比格雷、血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗和替罗非班、增加血小板内环腺苷酸药前列环素等，他们通过不同的途径，针对不同的靶点降低血小板的黏附性和聚集功能，防止血栓形成，可能有助于防止AS病变的进展。抗凝药物通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程，对动脉内形成血栓导致管腔狭窄或阻塞者有一定作用。

1.3 钙通道阻滞剂(CCB)

CCB除了可以降血压还具有抗动脉粥样硬化的作用。长期用药能改善动脉的顺应性，减缓动脉粥样硬化进程。ELVERA试验[10]和全球规模最大的cIMT治疗终点试验ELSA研究[11]均证实，高脂溶性CCB可以减少LDL的氧化和平滑肌细胞的增殖，降低缺血后内皮细胞的通透性，增加血管内皮舒张因子释放，提高血清超氧化物歧化酶的活性，恢复具有内皮依赖性血管的舒张作用，从而预防、控制和逆转动脉粥样硬化斑块。

1.4 雌激素

生殖年龄的妇女冠心病发病率和死亡率明显低于同龄男性，但女性在停经后,冠心病的危险度上升，给予激素替代治疗后转而降低[12]。雌激素是天然的血管保护剂，近年研究最多的是植物雌激素大豆异黄酮，能直接抑制细胞核因子的活性及炎症细胞因子的分泌，从而减少血管内皮细胞、平滑肌细胞增殖和转移，改善血管平滑肌的舒缩功能，抑制LDL的氧化，调节炎性反应，从而抑制AS斑块的形成[13]。雌激素还可以抑制血小板聚集，使组织纤溶酶原激活物水平升高，从而降低血栓性损害。

1.5 维生素类

维生素C能够有效防止LDL-C氧化，延缓AS的恶化，还参与血管壁胶原纤维的形成，使血管壁更具弹性。维生素E也是主要的抗氧化剂之一，可降低脂质过氧化水平，还可抑制不饱和脂肪酸的减少，能促使女子雌性激素浓度增高，对预防和治疗AS有一积极意义。维生素B能降低小静脉及毛细血管的通透性，减弱其脆性，防止血细胞凝集，在体内具有降血脂作用。但有研究证实[14]，维生素C与维生素E是否能有效抗AS因人而异。

1.6 微量元素

铁、铜、锌、铬、硒、锰、锗分别通过对脂质过氧化相关酶类的影响,及自身的抗氧化作用对AS的发生、发展产生重要影响[15]。铬能够显著降低血脂水平，有效抑制动脉脂质斑块的形成。缺钙可引起TC和TG升高。镁具有降低血清胆固醇，增加冠脉血流，保护心肌细胞完整性的功能。以上各种微量元素对AS的影响不是独立的,而是共同作用的结果。

2 中药治疗

中医理论认为[16]，AS的治疗关键在于以病因为基础，长期坚持用药。抗AS的中药大致分为：补益药类、活血化瘀药类、泻下药类、解表药类、清热药类、理血药类、收涩药类、复方制剂。大多是通过加速胆固醇和脂蛋白的生物合成、分解、转化和排泄而调节血脂，抗氧化和清除自由基，对血管壁的直接作用，使脂质在动脉壁的进出保持动态平衡，还防止血小板粘附和聚集于血管壁，故具有显著的降血脂和抗动脉粥样硬化作用。但目前临床上关于中药抗AS的大型临床试验缺乏，还需要进一步深入研究，期望今后会有更大的收获。

3 总结与展望

综上所述，在AS的发病过程中，血脂异常、血管内皮功能损伤、氧自由基的作用等都起到了非常重要的作用。上述各种药物通过不同途径及不同的作用靶点调节异常血脂、改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌增生、抑制血小板黏附聚集、抗氧化等等，从而起到抗AS的作用，预防AS的形成和发展需要长期不懈的努力。新的循证医学证据将会对上述各药抗AS确切的作用机制进一步阐明。

参考文献：

[1]Jander S,Sitzer M,Wendt A,et al.Expression of tissue factor in highgrade carotid artery stenosis association with plaque destabilization[J].stroke,2001,32(4):850-854.

[2]王振宇，禹同生，王建，等.阿托伐他汀的药理作用及临床应用进展[J].中国新药杂志，2010,19(18)：1684-1687.

[3]张立娟.苯扎贝特对血栓性疾病危险因素的影响[J].神经病学与神经康复学杂志，2009，1(6)：31-34.

[4]Xie P,Jia L,Ma Y,et al.Ezetimibe inhibits hepatic Niemann-Pick C1-Like 1 to facilitate macrophage reverse cholesterol transport in mice[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013,33(5):920-925.

[5]Davis HR Jr,Lowe RS,Neff DR.Effects of ezetimibe on atherosclerosis in preclinical models[J].Atherosclerosis,2011,215(2):266-278.

[6]Sudhop T,Lütjohann D,Kodal A,et al.Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans.[J].Circulation,2002，106(15):1943-1948.

[7]Graf K,Dietrich T,Tachezy M,et al.Monitoring therapeutical intervention with ezetimibe using targeted near-infrared fluorescence imaging in experimental atherosclerosis [J].Mol Imaging,2008，7(2):68-76.

[8]王中群，李丽华，张哲莹，等.依折麦布对兔动脉粥样硬化作用的实验研究[J].中国老年学杂志，2009，29(19)：2487-2490.

[9]Hussein O,Minasian L,Itzkovich Y,et al.Ezetimibe's effect on platelet aggregation and LDL tendency to peroxidation in hypercholesterolaemia as monotherapy or in addition to simvastatin[J].Br J Clin Pharmacol,2008，65(5):637-645.

[10]Terpstra WF,May JF,Smit AJ,et al.Effects of amlodipine and lisinopril on intima-media thickness in previously untreated,elderly hypertensive patients (the ELVERA trial)[J].J Hypertens,2004,22(7):1309-16.

[11]Zanchetti A,Bond MG,Hennig M,et al.European Lacidipine Study on Atherosclerosis Investigators.Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis:principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA),a randomized,doubleblind,long-term trial[J].Circulation.2002，106(19):2422-7.

[12]程泽能，周宏灏.雌激素的代谢机制及其与疾病的相关性[J].中国临床药理学杂志，2000，4(1)：204-208.

[13]王龙梓，刘兆平.大豆异黄酮防治动脉粥样硬化作用研究进展[J].齐鲁药事，2005，24(1)：230-232.

[14]王璇.维生素C、E及其联合对体外血管内皮细胞氧化损伤保护作用的研究[D].天津医科大学，2005.

[15]张建忠，王育民.对国内研究微量元素新动向的分析[J].内蒙古医学杂志，2007，12(39)：1481-1483.

[16]檀战山，李翠，等.中药抗动脉粥样硬化作用的研究进展[J].中国中药急症，2003，12(1)：71-72.