尖吻蝮蛇血凝酶临床不合理用药分析

卢珊珊，张峻

昆明医科大学第一附属医院临床药学科，云南 昆明，650032

尖吻蝮蛇血凝酶(Haemocoagulase Agkistrodon，HCA)为国家Ⅰ类新药，于2009年3月在国内上市。它是一种从尖吻蝮蛇毒液中提取分离出的蛇毒类凝血酶，具有类凝血酶样作用，能促进血管破损部位的血小板聚集[1]。由于其止血靶点明确，不含凝血酶原激活物，不激活凝血XIII因子，从机理上避免了使用血凝酶类药物有可能出现的血液高凝状态和正常血管内壁血栓形成的潜在隐患，近年来在我院临床应用较为广泛。我院临床药师在住院医嘱点评中发现尖吻蝮蛇血凝酶的不合理应用在临床较为多见，本文就典型的不合理用药进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 适应证问题

患者，女，40岁，诊断为急性淋巴细胞白血病。为预防出血，从入院开始使用“尖吻蝮蛇血凝酶2U+注射用水2mL ivqd”，至出院前1天，疗程6天。依据说明书，尖吻蝮蛇血凝酶的适应证为：辅助用于外科手术浅表创面渗血的止血，是否使用需要根据外科医生对伤口出血情况的判断，该住院医嘱存在无适应证用药的问题，具体分析如下：

从药物作用机制上来看，尖吻蝮蛇血凝酶为止血药，通过水解纤维蛋白原使其变为纤维蛋白而增强机体的凝血功能。同时促进出血部位血小板聚集，而对正常血管系统内无血小板聚集作用。急性淋巴细胞白血病的出血原因为血小板的质与量异常，以及白血病细胞对血管壁的浸润性损害，使渗透性增加。故在血小板存在异常的前提下，给予使用尖吻蝮蛇血凝酶预防出血可能作用有限。

查阅相关资料及文献，大部分为针对手术切口止血有效性和安全性的研究，尤其在腹部及胸部手术切口方面的临床研究[2,3]为随机、盲法、平行对照的多中心研究，研究结果均表明：术前静脉滴注尖吻蝮蛇凝血酶，明显缩短了切口止血时间，并减少了手术切口单位面积的出血量；并强调尖吻蝮蛇血凝酶只对伤口毛细血管出、渗血有作用, 较大的动、静脉仍需结扎等外科方法处理。另有少量文献推荐尖吻蝮蛇血凝酶在其他方面的应用，例如超声雾化吸入治疗咯血[4]和静脉给药治疗高原地区老年人鼻出血[5]等，但上述临床研究均样本数较少，缺乏较有力的说服力。故其用于内科出血和其他外科手术中脏器出血的安全有效性尚有待验证。

2 用法用量问题

患者，男，83岁，诊断为前列腺增生，入院后行“经尿道前列腺等离子切除术”，为预防手术切口出血，术后开始使用“尖吻蝮蛇血凝酶3U+注射用水3mL ivqd”，至出院前1天，疗程5天。依据说明书，尖吻蝮蛇血凝酶的用法用量为：单次静脉注射给药，每次2单位。用于手术预防性止血，术前15～20分钟给药。该住院医嘱存在用法用量不合理的问题，具体分析如下：

说明书中提到尖吻蝮蛇血凝酶为蛋白类物质，没有进行过重复给药的安全有效性研究。查阅相关资料及文献，大部分临床研究均采用术前15～20分钟单次静脉推注给药2个单位的方法，在该用法用量下所有患者未发现任何全身及局部不良事件。手术切口均I期愈合，肝肾等主要脏器功能无明显变化。仅有1篇文献对手术后应用尖吻蝮蛇血凝酶止血的安全性进行了评价[6]，在该文献中采用术前及术中不给予止血药，而术后依情况给予静脉推注尖吻蝮蛇血凝酶1～2U，使用1～4天，观察术前和给药后机体的凝血功能和安全性指标，得出结论手术后使用尖吻蝮蛇血凝酶有较高的安全性。但该研究仅纳入30例患者，故关于尖吻蝮蛇血凝酶的更为合理有益的给药剂量与方式，尚需进一步研究。

3 给药途径和溶媒问题

患者，男，30岁，诊断为右声带息肉，入院后行“喉镜下右侧声带息肉摘除术”，为预防手术切口出血，术前15分钟给予“尖吻蝮蛇血凝酶2U+5%葡萄糖氯化钠250mL ivgttst”。依据说明书，尖吻蝮蛇血凝酶的给药途径和溶媒为：每瓶(1U)用1mL注射用水溶解，静脉注射。该住院医嘱存在给药途径和溶媒选择不合理的问题，具体分析如下：

查阅相关资料及文献，该药I期临床耐受性研究[7]、药代动力学研究[8]及两项随机、盲法、平行对照的多中心研究[2,3]均采取注射用水溶解，缓慢静脉注射的给药方法，在该给药方法下健康受试者和患者的安全性及耐受性均较好。未查到该药在常见溶媒中配伍稳定性方面的研究，但考虑尖吻蝮蛇血凝酶为蛋白类物质，在不同pH值的溶液中可能存在稳定性改变的问题。另外，尖吻蝮蛇血凝酶2U溶解于250mL液体，存在有效成分稀释，给药时间过长的问题，均有可能影响药物的疗效。由于无相关研究支持，上述观点仅为理论上的推测，故关于尖吻蝮蛇血凝酶更多的给药途径及溶媒选择问题尚需进一步研究。

综合上述分析，由于尖吻蝮蛇血凝酶上市时间较短，对其高质量的临床研究还较少，故关于其扩大的适应证，更为合理有益的给药剂量与方式，更多的给药途径及溶媒选择问题尚需进一步研究，并鉴于目前已有其引起过敏性休克的报道[9]，因此建议临床应用时应严格依照说明书规范用药，以避免不必要的医疗纠纷。

[1]吕慧敏, 李长龄, 董金婵, 等.尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用机制的研究[J].中国实验血液学杂志, 2008, 16(4): 883-885.

[2]韦军民, 朱明炜, 张忠涛, 等.尖吻蝮蛇血凝酶对腹部手术切口止血作用的有效性和安全性[J].中国新药杂志, 2006, 16(44): 1126-1129.

[3]杨填, 许建衡, 谢舜峰, 等.尖吻蝮蛇凝血酶对胸部手术切口止血有效性及凝血安全性的临床研究[J].汕头大学医学院学报,2007, 20(2): 97-99.

[4]张宏伟, 于晓锋, 董耀众, 等.超声雾化吸入尖吻蝮蛇血凝酶和凝血酶治疗咯血[J].临床肺科杂志, 2012, 17(5): 826-828.

[5]李惠玲, 马新春, 张英, 等.尖吻蝮蛇血凝酶对高原地区老年人鼻出血的治疗效果[J].中国当代医药, 2012, 19(3): 71-72.

[6]白雪, 杜峻峰, 苑树俊,等.手术后应用尖吻蝮蛇血凝酶止血的安全性评价[J].中国临床药理学杂志, 2011, 27(4): 255-258.

[7]王睿, 方翼, 裴斐, 等.静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶Ⅰ期临床耐受性研究[J].中国药学杂志2005, 40(2): 131-133.

[8]王睿, 方翼, 裴斐,等.单剂静注尖吻蝮蛇血凝酶在中国健康志愿者的药代动力学[J].中国临床药理学杂志, 2006, 22(6): 422-425.

[9]张明勇, 袁进.注射用尖吻蝮蛇血凝酶致过敏性休克[J].中国药物应用与监测, 2011, 8(5): 321-322.