羟基喹啉羧酸酯类衍生物的合成研究

辛 莹，王宏丽，陈风雷，陈 丽

(成都医学院药学院，四川成都 610083)

羟基喹啉羧酸酯类衍生物的合成研究

辛 莹，王宏丽，陈风雷，陈 丽

(成都医学院药学院，四川成都 610083)

根据文献中对抗球虫活性物质的生物活性和结构关系的研究，保留了与活性相关的羟基喹啉羧酸酯的结构部位，设计合成了2个羟基喹啉羧酸酯类衍生物，获得了一些合成相关羟基喹啉羧酸酯类抗球虫化合物有意义的研究结果。

羟基喹啉羧酸酯;合成;抗球虫活性

球虫病［1］特别是鸡球虫病以及兔球虫病严重地危害养殖业的健康发展。在饲料中系统地添加药物是目前养鸡业中控制球虫病的常规方法。几十年来先后上市的抗球虫药物主要为两类:化学合成类和离子载体抗生素类。前者包括磺胺喹噁啉、磺胺氯吡嗪、磺胺间甲氧基嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、尼卡巴嗪、球痢灵、氨丙啉、氯羟吡啶、癸氧喹酯、苯甲氧喹酯、丁氧喹酯、氯苯胍、常山酮、地克珠利等，后者包括莫能霉素、盐霉素、马杜霉素和海南霉素等［2-3］。这些药物在上市初期都取得了较好的抗球虫效果，但是由于很多化学药物的长期或不合理使用，球虫产生了越来越严重的耐药性［4-5］。只有不断寻找和开发新的抗球虫药，才能保持对球虫病的有效控制。

喹酯类化合物是一类活性高、对多种球虫均有抑制作用、对人体毒性低的抗球虫药［6］。

许多文献对喹酯类化合物的结构及其抗球虫活性关系进行研究，其结构的改造主要在母环(4-羟基-3-喹啉羧酸酯)的6位以及7位［7-8］。本文将具有抗球虫活性的喹酯类药物的有效成分作为先导化合物，在母环(4-羟基-3-喹啉羧酸酯)的6位引入酰胺键，设计并合成了2个喹酯类类似物。

目标化合物合成路线如图2所示:

图2 目标化合物合成路线

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

熔点仪用XPC-1显微熔点测定仪，温度未经校正;1HNMR用Varian Unity Inova-400型核磁共振仪测定(CDCl3做溶剂，TMS做内标);IR用Perkin-Elemer 16PC-FT型红外光谱仪测定;所有试剂均为化学纯或分析纯。薄层板:硅胶GF254(青岛海洋化工厂产品)，0.6%的羧甲基纤维素钠铺板，110℃活化1 h。

1.2 化合物的合成通法

参照文献［9］方法合成中间体1a-b。

1.2.1 中间体2a-b、3a-b的合成

在500 mL三颈瓶中加入0.1 mol中间体1a-b及200 mL乙酸乙酯，反应外温升至40～45℃，待中间体1a-c全溶解后，加入0.98 g 5%Pd/C，减压抽取反应瓶中的空气，通入H2反应。控制反应外温40～45℃，反应6～8 h，TLC检测反应终点，得中间体2a-b的乙酸乙酯溶液，撤去气体装置，向反应瓶中加入 0.1 mol乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)，加热至回流，反应3～5 h，TLC检测反应终点。反应完后，静止冷却至室温，蒸馏除去溶剂乙酸乙酯，粗品用无水乙醇重结晶，抽滤，红外灯下烘干，得中间体3a-b，两步总产率80%～85%。

1.2.2 目标物4a-b的合成及表征

在100 mL三颈瓶中加入10mL二苯醚，安装温度计、空气冷凝管及保温装置，搅拌加热，使内温加热至250℃以上。当温度达到250℃时，迅速加入3 g中间体3a-b，控制反应器内温度250℃以上反应约10 min，TLC检测反应终点。反应完后，静止冷却至室温，加入约50 mL石油醚，抽滤，滤饼用少量石油醚润洗多次将其中的杂质洗掉，红外灯下烘干，得目标物4a-b，产率60.5%～65.0%。

目标化合物4a，黄色固体，熔点:201～203℃，产率:60.5%;1HNMR谱(400 MHz;d6-DMSO; TMS):δ(ppm)=12.10(d，J=6.8 Hz，1H)，10.01 (s，1H)，8.68(d，J=6.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.21(s，1H)，4.25(q，J=7.2 Hz，2H)，4.10(s，3H)，2.26(s，3H)，1.29(t，J=7.2 Hz，3H);IR (KBr，cm-1)3 430，3 035，2 921，2 846，1 705，1 621，1 586，1 529，1 481，1 383，1 295，1 247，1 184，1 154，1 091，1 038，939，897，803，751。

目标化合物4b，为浅黄色固体，熔点:212～214℃，产率:65.0%;1HNMR谱(400 MHz;d6-DMSO;TMS):δ(ppm)=12.11(d，J=6.8 Hz，1H)，10.05(s，1H)，8.75(d，J=6.8 Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.23(s，1H)，4.29(q，J=7.2 Hz，2H)，4.13 (s，3H)，1.30(t，J=7.2Hz，3H);IR(KBr，cm-1) 3 432，3 168，3 051，2 967，2 924，1 712，1 619，1 584，1 530，1 478，1 388，1 294，1 246，1 182，1 149，1 090， 1 043，937，900，802，749。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物的合成

在中间体2a-b，3a-b合成中，我们先将5% Pd/C迅速过滤，再加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)的方法合成中间体3a-b。但用TLC监测反应显示反应产物很少，并且反应完处理后也只得到了极少的产品，产品也不纯。考虑是由于中间体2a-b在乙酸乙酯中的溶解性太差，导致过滤5% Pd/C时，几乎全部产品都负载在5%Pd/C，几乎得不到产品。后来，我们合成中间体2a-b后，不做任何处理直接加入EMME合成中间体3a-b，得到的产品纯度高，产率也大大地提高，两步总产率达到80%～85%。

2.2 目标化合物结构确认

各个目标物的1HNMR谱均清晰显示出目标化合物的结构特征峰。δ=12.10左右出现的峰为喹啉环上羟基的质子吸收峰;δ=10.00左右出现的峰为酰胺基氮上的质子吸收峰;δ=8.70，7.40，7.20左右时出现的三组峰为喹啉环上质子的吸收峰;δ= 4.20，1.30左右出现的两组峰为乙酯基的质子吸收峰;各个氢的积分面积与应有的氢原子数目一致。IR谱中出现所有基团的特征吸收峰。

3 结语

本文设计合成了2个羟基喹啉羧酸酯类化合物，与原来的合成路线相比较，具有合成路线短，原料易得，操作步骤简单等优点。本论文的研究结果，为进一步设计合成相关喹唑啉酮类抗球虫化合物、详细研究结构与活性的关系，提供了一定的基础。

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Synthesis of Hydroxyl Quinoline carboxylate Derivatives

XIN Ying，WANG Hong-li，CHEN Feng-lei，CHEN Li
(College of Pharmaecutical，Chengdu Medical College，Chengdu 610083，China)

Base on the relations between the anticoccidial activity and the structure of compounds in other literatures，two hydroxyl quinoline carboxylate derivatives are synthesized，some significant results are otained about the synthesis of hydroxyl quinolinecarboxylate compounds.

hydroxyl quinolinecarboxylate;synthesis;anticoccidial activity

TQ463.5

A

1003-3467(2014)05-0031-03

2014-03-02

四川省教育厅资助科研项目(11ZB171)

辛 莹(1977-)，女，副教授，主要研究方向为有机合成及结构改性，电话:15528110201。

·生产与实践·