大剂量静注蛇毒血凝酶注射液致深静脉血栓1例

张 鹏，李 静，左 燕(陕西省人民医院药剂科，西安 710068)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)是一种高发病率的疾病，治疗若不及时可致残或导致部分机体功能丧失，严重者血栓脱落可形成肺栓塞危及生命。笔者报道1例结肠镜术后大剂量静注蛇毒血凝酶致深静脉血栓病历。

1 临床资料

患者，女，68岁，于2011年10月31日以“便血2周”主诉入院、以求行内镜下肠息肉治疗。2周前出现大便带血，量少，在外院给予止血治疗，症状好转，结肠镜检查显示“结肠多发息肉”，病理诊断为横结肠炎性息肉。既往史：3周前头颅MRI确诊“腔隙性脑梗死”于外院住院治疗，有“心脏病”病史7 年，“高血压病”病史6 年；曾行“甲状腺次全切术”及“右肺上叶切除术”，有输血史；对青霉素、链霉素、庆大霉素有过敏史，无食物过敏史。

查体：体温正常，脉搏70 次·min-1，血压130/70 mmHg，全身皮肤、黏膜无黄染、无皮疹及出血点，皮温正常。全身浅表淋巴结未及肿大，双侧瞳孔等大等圆，光反射正常，伸舌无偏斜。双肺呼吸音清，心尖搏动正常，心率70 次·min-1，律齐，各瓣膜听诊正常，未闻及病理性杂音。四肢正常无畸形，无下肢静脉曲张、杵状指。血常规、心电图、生化及肝功结果均正常。凝血项目：凝血酶原时间测定(PT)10.3 s，凝血酶原时间比值(PTR)0.86，国际标准化比值(INR)0.85，活化部分凝血活酶时间测定(APTT)略缩短，为25.0 s。

11月1日下午，清洁灌肠后行肠镜下结肠息肉治疗术，手术顺利，安返病房，嘱禁饮食24 h，并给予依诺沙星注射液0.2 g静脉滴注抗感染、水溶性维生素注射剂(含维生素B1、B2、B6、B12、烟酰胺、泛酸等)1 g+脂溶性维生素注射液4 mL+多种微量元素注射液4 mL以及维生素C、维生素B6、氯化钾注射液适量加入50 g·L-1葡萄糖注射液后静脉滴注，进行营养支持。以上药物治疗执行医嘱至11月7日患者出院。术后，静脉注射蛇毒血凝酶注射液1 U预防术后出血，间隔8 h 1次；该医嘱停止于11月4日。

在住院治疗过程中，患者出现下列状况：11月2日晚因埋置留置针处的静脉血管红肿、发热、疼痛无法忍受，告知护士将其去除；晚20时左右，出现腹痛发热，体温最高39 ℃。急查:血尿淀粉酶未见异常，白细胞16.18×109·L-1，中性粒细胞88%，再次嘱禁饮食。抑酸、解痉、抗感染处理后缓解。11月3日，在静脉滴注正常滴速情况下，发现滴速较慢且出现输液针头堵塞现象1次，患者晚上自诉双脚发麻；11月6日，停止使用蛇毒血凝酶2 d后，滴注过程发生液体外渗、皮肤鼓包数次，未输完当日液体。11月7日，未进行静滴。出院后，发现住院静脉滴注所选择血管发青、发硬、伴有大片瘀青，有疼痛不适感。在外院以注射形成的栓塞性静脉炎治疗半年无效(治疗不详)，病情仍进展。患者自觉半年来手背血管变细、对热不敏感、容易发热且出汗减少，有头昏、头晕、头痛、舌麻、脸麻症状，手臂、腿上血管麻痛感可影响夜间睡眠。上下肢均可扪及静脉血管下的硬结、条索，有触痛感，且左下臂出现脉络状色素沉着。B超检查确诊为浅静脉闭锁及深静脉血栓形成。

2 讨论

静脉血栓(VTE)的成因与静脉血流迟缓、血液高凝状态及血管内膜损伤这3个因素关系密切。最新的研究还表明，VTE形成过程中还常伴有血液中白细胞计数(WBC)、中性粒细胞(NE)等炎性指标较正常参考范围升高[1]。

本例患者为老年女性，3周前曾发“腔隙性脑梗死”，凝血指标处于正常值下限，其中APTT异常，有血液高凝迹象；术后卧床，运动少，故血流迟缓；术后担心肠穿孔禁饮食，喝水少，血容量减少也会使血流及血凝状态更加恶化；加之患者过敏体质，又因留置针引发静脉炎损伤血管内膜，且术后第2 天高热，并伴随白细胞计数和中性粒细胞比例升高。即其静脉血栓形成的四重因素全部具备。

蛇毒血凝酶注射液的使用是静脉血栓形成的独立因素，患者作为老年、曾患有血栓病史的特殊人群，依照说明书属于禁忌范畴，应慎重对待。

蛇毒血凝酶注射液是从蝰蛇科蛇毒中分离纯化得到的，主要含巴曲酶及磷脂依赖性凝血因子Ⅹ激活物。作为凝血激酶凝血因子Ⅹ激活物在止血过程中发挥着极其重要的作用，其含量虽少但是通过机体的级联反应使其凝血作用强大，并有促进和巩固巴曲酶止血的效应。它可在血管的破损处引导和催化凝血酶的生成，即引导Ⅹa 因子的生成并使其高效激活凝血酶原。激活ⅩⅢ因子使纤维蛋白Ⅱ多聚体变成稳定的纤维蛋白，促进血小板聚集，使凝血速度加快约2万倍[2-3]。对于静脉炎引起的有损伤的血管，凝血因子Ⅹ激活物会在此靶点发挥其级联凝血作用从而导致血栓形成。凝血因子Ⅹ激活物量虽小，但其致血栓形成的危险度要远高于巴曲酶。

蛇毒血凝酶说明书用法用量项下规定其可以“静注、肌肉或皮下注射，也可局部用药”，但是“静注”方式仅用于“术前、紧急出血及咯血”，术后应采用“肌注”方式，每天1 U，使用3 d。本例患者，采用“静注”1 U蛇毒血凝酶注射液，间隔8 h 1次，日剂量高达3 U，为正常剂量的3倍。静注后的血凝酶注射液中的凝血因子Ⅹ激活物会直接作用于静脉血管破损处发生凝血反应，巴曲酶形成相对稳定但可溶的纤维蛋白单体，同时又增强了该凝血作用，故“静注”的血管内膜损伤的静脉血管形成血栓的风险要较“肌注”高。蛇毒血凝酶注射液药动学特点是作用快、持续时间长，给药5～30 min即可产生作用，持续时间达到48～72 h，代谢产物经肾脏排泄，3～4 d方可全部清除，老年患者因肾功下降清除更慢。患者经连续数日多次的静脉穿刺给药及大剂量、高浓度药物在静脉血管破损处的持续作用与刺激，首先形成浅静脉血栓，加之自身多重静脉血栓易患因素影响，逐步由近及远、由上肢到下肢发展为浅静脉闭锁，最后导致深静脉血栓形成。

需要明确的是，蛇毒血凝酶注射液虽含有巴曲酶，但禁用于“腔隙性脑梗死”这类有血栓病史的患者。文献报道，巴曲酶有降纤、增加纤溶系统活性、抑制血栓形成的作用，在脑梗死急性期用于降纤治疗。但是此“巴曲酶”非蛇毒血凝酶注射液中“巴曲酶”。二者来源于同一种蛇毒，但相对分子质量却不相同，药效结果亦完全相反，前者用于抗血栓，后者用于止血[4]。

参考文献：

[1] 刘芳芳，翟振国，杨援华，等. 血液中炎症相关指标的动态变化及其与静脉血栓栓塞症的相关性[J].中华医学杂志，2013，93(24):1860-1863.

[2] 傅宏义，周磊.蛇毒类凝血酶的研究进展[J].中国药学杂志，2008，43(4):245-247.

[3] 金有豫. 注射用血凝酶及其止血作用机制[J].中国医院用药评价与分析，2012，12(6):488-490.

[4] 郑颖，沈居仁，范泉水.蛇毒血凝酶的比较[J].蛇志，2008，20(3):218-219.