原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊治进展

冷继刚综述，包长顺，夏祥国，李昊审校（泸州医学院附属医院神经外科，四川泸州646000）

原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊治进展

冷继刚综述，包长顺，夏祥国，李昊审校（泸州医学院附属医院神经外科，四川泸州646000）

淋巴瘤/诊断；淋巴瘤/治疗；中枢神经系统肿瘤/诊断；中枢神经系统肿瘤/治疗；综述

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的中枢神经系统恶性肿瘤，临床表现无典型性、影像表现呈多样性，与其他部位淋巴瘤不同，实验室检查无特异性，其误诊率高，病理免疫组化方可确诊。常误诊为胶质瘤、转移瘤、甚至误诊为脑膜瘤。对手术切除分歧较大，虽然对放射及化学药物治疗敏感，目前尚无标准治疗方案，总体预后欠佳。为提高对该病的认识，规范治疗，本文对PCNSL诊治的研究进展进行综述。

1 流行病学

PCNSL是一种罕见的中枢神经系统恶性肿瘤，主要发病于大脑、软脑膜、脊髓和眼睛。PCNSL约占颅内肿瘤发生率的0.3%～4.0%，约占所有淋巴瘤的1%～2%，其中绝大部分为B细胞淋巴瘤，少数为伯基特淋巴瘤和T细胞淋巴瘤[1-2]。PCNSL每年的发病率为4/100万，在免疫正常人群中60～70岁为发病高峰年龄段[3-4]。先天免疫缺陷、医源免疫抑制、艾滋病等免疫缺陷人群的发病率高于健康人群，发病高峰年龄段30～40岁[5-6]。男女发病率无显著性差异，在许多报道中男性病例多于女性，这可能与男性艾滋病发病率更高有关系。近年来，其发病率逐渐增高。在美国，PCNSL已是仅次于胶质瘤的颅内原发恶性肿瘤。一方面是因为近年来器官移植、癌症、艾滋病等免疫缺陷患者的不断增加；另一方面是大于60岁人口的增加[7]。

2 发病机制

由于颅内不存在淋巴组织，对于PCNSL的发生机制存在众多争议，提出的每种假设都缺乏循证医学证据支持[8]。病变早期瘤细胞围绕血管排列[9]，多数学者认为，PCNSL可能来自血管周围未分化多能细胞[8]。其与颅外淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤相一致，与免疫机制密切相关，同属免疫系统肿瘤，是源于淋巴结以外组织的淋巴瘤。按细胞起源分为B淋巴细胞瘤、T淋巴细胞型及非B、非T淋巴细胞型。免疫缺陷、免疫抑制人群发病率高于健康人群，其原因多认为此类人群主管细胞免疫的T淋巴细胞系统受抑制，引起B淋巴细胞增生和向肿瘤性转化。

PCNSL主要有4种发病模式：（1）颅内孤立的或多发的结节性病变，这是最常见的形式；（2）通过软脑膜或室周侵入到蛛网膜下腔；（3）玻璃体或葡萄膜的病变（约占15%）[10-11]；（4）脊髓的病变，这是最罕见的类型，约占1%[12]。

3 临床特点

PCNSL无特异性临床表现，首发症状常以头痛、恶心、呕吐等颅内压增高症状为主，其中头痛最常见，约56%的患者出现头痛。因为病变有好发额部的倾向[13-14]，患者通常有神经精神症状，人格改变、易怒、不安、异常举动常见。部分患者出现锥体束征和感觉异常，如运动迟缓、偏瘫、面具脸、触觉不灵敏等。多发病变较单发病灶更易早期出现症状，可能是因为多发病灶更易产生颅内高压、对脑组织功能影响更大的[15]。

4 影像特点

该病以单发病例多见，幕上淋巴瘤表现为多发还是单发与其位置有关，越靠近天幕多发病例越多。免疫缺陷患者更容易表现为多发，有研究报道，在艾滋病患者中多发病例占到了38%～55%[13]。多发则意味着更多的浸润，在多发病例中，75%患者的硬脑膜被侵及，这种情况下就有可能将侵及硬脑膜的PCNSL与原发性脑膜肿瘤相混淆[16]；室周淋巴瘤容易侵及胼胝体和基底节。额叶为PCNSL最好发部位，在所有PCNSL患者中，病变位于额叶的占到了20%～43%[13]。其他病变部位多位于基底节、小脑半球和脑干。

CT为主要检查手段，但不是“金标准”。CT检查存在较多假阳性及假阴性，国外文献报道有13%～38%假阴性[13]。在CT平扫中，PCNSL表现为单个或多个圆形或椭圆形的病灶，通常为等或稍高密度，病灶周围被轻到中度水肿带环绕。病理基础可能与淋巴瘤内丰富的网状纤维分布及瘤体富于细胞成分有关。网状纤维为纤细而分支多的纤维，其主要成分为胶原蛋白，含水量少。瘤细胞胞质少，核大，常染色质多，细胞器缺乏，核糖体丰富，故细胞含水量也较少，所以平扫易表现为稍高密度。增强扫描呈均匀的团块状或结节状强化，颅内淋巴瘤以血管周围间隙为中心向外呈浸润生长[9]，破坏血-脑脊液屏障，所以肿瘤多有明显强化。“握拳”征具有特征性，出现该现象时，对诊断意义更大。

磁共振的不同序列对PCNSL的诊断有潜在的优势：T1像上为低信号、T2像上等或高信号类圆形实体病灶，增强后扫描病灶显示“握拳”样或“团块”样强化，并可出现特征性的“尖角”征及“缺口”征，瘤周可能出现轻度或重度水肿[2]。术前磁共振弥散加权成像（DWI）研究显示，约90%PCNSL出现弥散限制，尽管在颅内胶质瘤、转移瘤等病变也可以观察到弥散限制，但在PCNSL上出现的弥散限制更明显，其表观弥散系数（ADC）值更低[13]。最近Barajas等[17]研究表明，治疗前病变的ADC值对PCNSL的诊断有指导价值。Doskaliyev等[18]建议从ADC值与胶质瘤相鉴别。除了常规磁共振成像（MRI）外，氢质子磁共振波谱扫描（1H-MRS）可测定活体组织代谢及生化指标，为肿瘤类型鉴别、治疗效果的评定提供了很大帮助，主要表现为明显升高的脂质（Lip）峰，胆碱（Cho）/肌酐（Cr）比值增高，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）缺失，这些指标可鉴别淋巴瘤与胶质瘤[1，13，15]。

5 病理及免疫组织化学（免疫组化）检查

以上所述流行病学、临床表现和影像学的特点都可以帮助诊断PCNSL，但目前能确诊PCNSL的方法只有病理加免疫组化检查。一旦怀疑有PCNSL的可能，则应尽早行病理及免疫组化检查。获取病理标本的方法主要有2种：一是开颅手术切除病变从而获取标本；二是立体定向下取活检。一般来说，如果病变为单发、位置浅、位于非功能区，则可在尽量全切的情况下获取标本；如过病变为多发、手术切除难度大或手术可能造成严重后果的，则最好选择立体定向手术取活检。

6 治疗方案

PCNSL的病程进展非常迅速，一旦确诊，就应该确定淋巴瘤扩展的范围，立即采取有效的治疗方法。中枢系统不同区域的损伤，包括眼睛、脑膜、颅神经，并不意味着肿瘤的级别更高或预后更差[19]。有报道未经治疗而缓解的病例[20]，这只是个例，并不能因此推迟治疗。手术目的主要是为了明确诊断，除了颅内压明显增高的患者，单纯手术并不能提高生存率和生存质量[14]。PCNSL的治疗主要基于放疗和化疗，尽管PCNSL对放疗和化疗敏感，但其总体预后远差于系统性非霍奇金淋巴瘤。因为缺少相关研究，目前仍无治疗PCNSL的标准方案，回顾性研究表明放、化疗能提高平均生存时间[21-22]，但在化疗方案的选择、先化疗还是先放疗、单行化疗还是化疗联合放疗上还存在争议。

国内目前常用的3个化疗方案：CHOP（环磷酰胺750 mg/m2、阿霉素50 mg/m2、长春新碱1.4 mg/m2、静脉给药加服发尼松），VENP或VEMP方案[（长春新碱、环磷酰胺或巯基嘌呤（6-MP）]静脉给药加服泼尼松龙）。大剂量甲氨蝶呤化疗后行放疗是国外目前的一线治疗方案，这种方案能使5年生存率提高到25%～40%，远高于单独放疗的3%～24%[23]，这种化疗方案也被越来越多的国内医疗机构选用。有学者建议行鞘内注射甲氨蝶呤[23]，但回顾性分析显示使用鞘内注射并不能提高生存率。最近Sierra等[24]对比研究结果显示，69例PCNSL患者中39例采取鞘内注射甲氨蝶呤的治疗方法，30例非鞘内注射，两组患者疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。利妥昔单抗（美罗华）是治疗周围性淋巴瘤常见的药物，但是由于其难以通过血-脑脊液屏障，而未曾用于PCNSL，现在一些单用美罗华或美罗华联合甲氨蝶呤治疗PCNSL的研究已经出现[25]，通过增强CT观察PCNSL病灶周围血-脑脊液屏障有不同程度破坏，药物可通过损坏的血-脑脊液屏障进入病灶区对抗肿瘤。虽然现在美罗华对治疗PCNSL有效的证据很少，但有些肿瘤学家认为其是有益的，不过总体而言，医生认为这只能用于前瞻性的实验。另外通过静脉或颅内动脉给药开放血-脑脊液屏障后再化疗，可提高脑内药物浓度5～40倍。Kraemer等[27]报道利用渗透性血-脑脊液屏障开放的动脉内化疗和静脉化疗相比，到达肿瘤的药物浓度可增加2～5倍，到达肿瘤周围脑组织的药物浓度可增加10～100倍。McAllister报道用该疗法治疗PCNSL 5年生存率比一般化疗和放疗提4倍，中位生存期为40.7个月。Angelov等[28]认为，化疗前可用甘露醇暂时开放血-脑脊液屏障，从而提高中枢系统内的药物浓度，达到更好的治疗效果。自体干细胞移植后行大剂量化疗是目前最前沿的治疗方法[29]。

传统治疗是以放射治疗开始，多数患者40～50 Gy全脑放疗后，病灶或脑水肿区局部增加照射60 Gy，再行化疗，确可改善症状和延长存活时间。有研究表明，先放疗后化疗患者生存期较先化疗后放疗明显延长[30]，其理由是放疗可破坏血-脑脊液屏障，先放疗后化疗药物更易进入靶区，提高病灶内药物有效浓度。但这些研究存在着总体对比病例少、对比病例间自身条件不同的问题，现在还不能做出先放疗比先化疗更合适的结论。

一个严重的问题是化疗和放疗联合治疗对患者的神经毒性明显增大。大多数患者发展不稳定，括约肌失去控制，认知能力下降，MRI扫描显示脑白质萎缩和弥散障碍。患者年龄超过60岁，则出现神经毒性的风险近100%，对于60岁以上的患者如果单独化疗能缓解，则不必行放疗。最近，Correa等[31]发现，接受大剂量甲氨蝶呤化疗联合放疗患者的认知障碍比只接受大剂量甲氨蝶呤化疗患者的认知障碍更明显。Alimohamed等[32]的最新研究提供了另一种选择，21例PCNSL患者接受大剂量塞替派、白消安、环磷酰胺化疗后行自体造血干细胞移植，未接受放疗，无一例患者产生神经毒性，并且5年无病生存率达到了52%。最近，Thiel等[33]进行了一项多中心研究，把551例无免疫缺陷的PCNSL患者分为两组，一组使用大剂量甲氨蝶呤化疗联合放疗，另一组单独使用大剂量甲氨蝶呤化疗，结果显示，两组无病生存时间和生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，PCNSL是一种罕见的颅内肿瘤，磁共振的不同序列是诊断PCNSL最好的影像学方法，确诊依靠病理检查和免疫组化。虽然目前尚无标准治疗方案，且总体预后欠佳，但近年来多种新的治疗方案被提出来，经治PCNSL患者的平均生存期有明显延长。总之，在广大医学科研工作者不断研究探索下，有望寻找到治愈这一疾病的方法。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2014.09.020

A

1009-5519（2014）09-1327-04

2013-11-19

2014-12-15）

冷继刚（1983-），男，重庆铜梁人，硕士研究生，主要从事神经外科的基础与临床研究；E-mail：894395009@qq.com。

李昊（E-mail：672721603@qq.com）。