瘦素与老年痴呆关系的最新研究进展

毕有才综述，李志伟审校（重庆医科大学附属永川医院神经内科，重庆402160）

瘦素与老年痴呆关系的最新研究进展

毕有才综述，李志伟审校（重庆医科大学附属永川医院神经内科，重庆402160）

阿尔茨海默病/病理生理学；阿尔茨海默病/代谢；瘦素；综述

阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）是一种常见的老年慢性进行性精神衰退疾病，起病隐匿。早期以轻微的认知功能障碍及短暂的时间和空间记忆缺失为主要表现，随后逐渐发展成为以人格、情感、行为改变为主的全面性智能衰退，给患者及其家庭带来极大的痛苦和负担。瘦素与AD的关系是近年来研究的热点，本文对二者关系的最新研究进展综述如下。

1 AD的病理改变

1.1 微管相关蛋白Tau异常学说Tau蛋白属于磷酸蛋白，具有促进神经元细胞合成和稳定的作用，主要存在于轴突中。Tau蛋白的功能是促进微管蛋白聚合和稳定。在AD神经元纤维病变中，过度磷酸化的Tau蛋白是螺旋丝的主要成分，过度磷酸化会损害Tau蛋白的微管结合能力。磷酸化后Tau蛋白不能结合微管，除非去磷酸化。有研究表明，在AD患者中痴呆程度与这种神经纤维病变的广度与深度有关[1]。异常过度磷酸化的Tau蛋白聚集成双螺旋丝（PHFs），可促进微管组装的生物活性降低或丧失，从而致使细胞骨架结构发生异常以及神经细胞凋亡。体外实验证明，AD患者大脑中Tau蛋白的磷酸化和过磷酸化是由蛋白激酶和磷酸酯酶共同调节[2]。有研究显示，一旦Tau蛋白被异常磷酸化，则很容易缠绕成PHFs，进而形成神经纤维缠结，导致老年性痴呆的发生[3]。

1.2 淀粉样蛋白毒性学说老年性痴呆是一种淀粉样变性疾病，由膜内相对分子质量100×103左右的β-淀粉样蛋白（Aβ）肽链前体蛋白（APP）的异常水解和错误折叠所致。Aβ在大脑中过量产生和堆积是AD一个重要病理特征，是导致AD的主要原因。APP在细胞生长、细胞粘连和神经细胞轴突生长中起一定作用，是典型的Ⅰ型跨膜蛋白，广泛表达于大多数细胞中。Aβ是APP在一些蛋白性裂解作用下形成的，其中重要的裂解酶为β-分泌酶和γ-分泌酶，其同时作用形成具有低聚物倾向性的Aβ片段，从而形成淀粉样斑块[4]。有研究表明，低血浆瘦素水平导致AD风险增大，同时，血浆瘦素是Aβ水平在小鼠大脑中的负向预测，支持了瘦素在AD发病中具有保护作用的观点，表明Aβ聚集的抑制是由于γ-分泌酶组分的转录下调所致[5]。

2 AD与能量代谢

AD的特点是大脑有关区域由于血糖利用减低而削弱了大脑代谢，而这些改变往往先于病理改变。有证据表明，在AD中能量代谢紊乱先于病理改变[6]。例如，功能性脑成像研究、正电子发射计算机体层显像（PET）描述了在早期AD大脑中哪些区域代谢减低，且这些区域与AD中脑萎缩是一致的。有趣的是，海马椎体细胞有特别苛刻的能量要求，使海马对能量缺乏更敏感。一旦由于代谢紊乱导致AD病理级联启动，病理级联可以进一步循环，加剧这些区域的代谢紊乱[7]。

3 瘦素

3.1 瘦素及其受体瘦素是一种主要由脂肪细胞分泌的多功能激素，其高浓度受体表达于大脑海马和其他皮质区，其生理意义未完全开发。瘦素为亲水性多肽，其相对分子质量为16×103，由167个氨基酸残基组成，N端有1个信号肽序列，由21个氨基酸残基组成；C端有1个二硫键形成的环状结构，由2个半胱氨酸残基组成。成熟的瘦素分子是由去掉N端信号肽后的146个氨基酸残基组成的。有报道称，瘦素的二级结构中包含α-螺旋和β-折叠，整个瘦素分子为1个球状结构[8]。瘦素受体（leptin receptor，LR）为单跨膜受体，包括胞外、跨膜和胞内3个结构域，已发现其有LRa、LRb、LRc、LRd、LRe和LRf 6种异构体的受体亚型。根据其胞内结构域的氨基酸序列和长度，LR又分为长型受体和短型受体，其中最重要的是短型受体LRa和长型受体LRb。LRa主要分布于大脑脉络丛及血-脑脊液屏障的微血管丛中，作为瘦素结合/转运蛋白使瘦素通过血-脑脊液屏障进入脑脊髓液。LRb主要分布于下丘脑多个核团区表达神经肽Y（NPY）的细胞膜上，起信号传导作用。其他4种异构体均为短型受体，分布于中枢神经系统、脂肪、心、肝、肺、肾、胰岛、生殖组织、造血组织和淋巴组织等，瘦素与之结合后可发挥不同作用。LR是瘦素专一诱导生成的，某一组织LR基因mRNA的表达量间接反映了瘦素在该组织的表达情况[9]。

3.2 瘦素与能量的关系瘦素的主要作用是调节能量平衡。一方面，瘦素可以控制动物摄食和体质量。当动物因采食过多导致肥胖时，过多脂肪产生的瘦素会刺激下丘脑的感受器，然后通过交感神经将超体质量信号传递到摄食中枢，使动物减少摄食，增加能量消耗，以维持体质量恒定。当动物处于饥饿状态时，血液中的瘦素水平下降，进而刺激下丘脑提高副交感神经的兴奋性，增加食欲，降低能量消耗以恢复正常身体状况。另一方面，瘦素是由脂肪细胞分泌的，LR也存在于脂肪组织中，其可以促进三酰甘油分解，抑制脂肪酸合成酶的表达，最终发挥抑制脂肪合成的作用。瘦素也可通过增加能量消耗介导乙酰辅酶A羧化酶基因的表达，而直接抑制脂肪生成[10]。

总体来说，瘦素的这种生理作用是通过下丘脑的反馈环实现的。在下丘脑中，瘦素通过激活其长型受体发挥作用。瘦素调节能量代谢主要依赖NPY递质系统和促黑皮质素（MSH）系统，分别在低、高水平瘦素时发挥作用。当血液中瘦素水平正常时，瘦素与LR结合，作用于下丘脑的食物中枢，抑制弓状核神经元合成并释放NPY递质，抑制摄食，但对脂肪代谢不起作用；当NPY超出正常水平时，瘦素可通过与下丘脑部位的食欲刺激网络相互作用控制饮食，同时促进脂肪代谢，使消耗大于吸收，从而减少体质量[11]。

4 瘦素与AD

大量研究报道，减少瘦素水平与AD风险、痴呆程度、认知功能下降呈正相关[12]。一项涉及785名正常认知功能人群的研究表明，血浆瘦素水平比最低水平低1/4的人群较高1/4人群患AD的风险较高[13]。在海马区，高浓度的LR能直接介导瘦素在这些区域以提高记忆和调节长时记忆神经突轴的可塑性[13]。瘦素可以提高有Aβ斑块老鼠的记忆[14]。更重要的是，肥胖、糖尿病老鼠的LR功能缺乏，会表现出认知功能的减弱和突轴功能、神经功能受损[15]。

4.1 瘦素对AD的作用机制有研究证明，瘦素可减少细胞内外Aβ及活体内和体外的细胞内Tau蛋白磷酸化。体外研究发现，几个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶磷酸化体外的Tau蛋白，其包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、糖原合成酶激酶3（GSK3）、细胞周期蛋白依赖性激酶5[16]、环腺苷酸依赖性蛋白激酶、Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2及最近克隆的110×103磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）[17]。在这些激酶中，GSK3有可能是调控Tau蛋白磷酸化的重要角色，因为研究证明其诱导了在中国仓鼠卵巢细胞中Tau蛋白的磷酸化[18]。2种GSK3亚型是由2种不同基因所编码。2种亚型有85%在氨基酸水平上有同源性，大脑中有丰富的GSK3[19]。目前有研究发现，瘦素及其下游信号蛋白——腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）被磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶抑制剂（AICAR）激活，通过抑制GSK3b减少Tau蛋白的磷酸化，支持了瘦素通过AMPK调节Tau蛋白磷酸化[20-21]的推论。以往研究发现，瘦素通过AMPK调节Aβ的产生和释放。Aβ通过激活GSK3b在生化小鼠的APP-V717×TauP301L诱导神经元Tau蛋白磷酸化[22]。这样，在生理水平上，除直接通过激酶抑制GSK3b，瘦素-AMPK通路也可以通过Aβ的稳态调节直接抑制激酶[21]。

4.2 瘦素与AD患者大脑内能量代谢紊乱的关系有研究表明，在AD患者中能量代谢紊乱先于病理改变。一旦由于代谢紊乱导致AD病理级联启动，病理级联可以进一步循环加剧这些区域的代谢紊乱。Aβ诱导氧化应激，同时，激活的GSK3b被Aβ激活，被瘦素抑制，这些激酶之一可以磷酸化Tau蛋白，导致线粒体膜电位和腺苷三磷酸（ATP）产生减少[23]。利用老年动物和AD模型的研究显示，获得最佳能量平衡（通过喂养和运动）能提高认知功能和阻止年龄相关的学习能力下降。据报道，瘦素激活细胞能量转化器的功能依赖AMPK[24]。AMPK广泛表达于全身，在细胞低能量的情况下通过高腺苷酸（AMP）/ATP比率被激活。除ATP外，细胞内唯一能显示能量情况的是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），去乙酰化酶（SIRT）是必需的，是激活这个家族的能量传感器。SIRT是组蛋白的去乙酰化酶抑制剂，在许多生理进程中扮演重要角色，包括抗压力、复制性衰老、老年化、分化等。值得注意的是，SIRT1与抗衰老作用的能量限制相关，可抑制实验室AD模型中的淀粉样途径。另外，有研究认为，能量限制通过涉及AMPK线性途径直接激活SIRT1[21]。

瘦素通过激活内源性细胞的能量传感器调节AD通路。瘦素分别在全反式维甲酸诱导神经母细胞（RA-SY5Y）中激活AMP和NAD+依赖性传感器，即AMPK和SIRT[21]。瘦素减少Tau蛋白磷酸化和Aβ的产生与AMPK和SIRT药物抑制剂密切相关，但未在介导瘦素的作用中扮演重要角色。作者还观察到在缺乏瘦素情况下，分别抑制AMPK和SIRT化合物C、烟酸的活性，导致Tau蛋白磷酸化增加。两个可能的解释之一是其抑制了基础酶活性，这些酶在正常情况下可抑制Tau蛋白磷酸化。例如，Tau蛋白乙酰化可以增加磷酸化Tau蛋白的稳定性和Tau蛋白病变。SIRT1通过去乙酰化磷酸化Tau蛋白使其退化，并且其表达与增加的Tau蛋白呈负相关[20-21]。另外，SIRT1也可通过激活α-分泌酶途径抑制Aβ淀粉酶产生。

综上所述，AD的发病机制尚不完全清楚，关于瘦素与AD发病机制中细胞因子的关系研究为未来治疗AD提供了新思路，值得进一步深入探讨。

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A

1009-5519（2014）11-1660-03

2014-01-02）

毕有才（1983-），男，四川自贡人，在读硕士研究生，主要从事神经内科方向研究；E-mail：372442984@qq.com。

李志伟（E-mail：8726814@qq.com）。