垂体微腺瘤的药物治疗现状

杨晓勇综述，夏祥国审校（泸州医学院附属医院神经外科，四川泸州646000）

垂体微腺瘤的药物治疗现状

杨晓勇综述，夏祥国审校（泸州医学院附属医院神经外科，四川泸州646000）

垂体肿瘤/药物疗法；腺瘤/药物疗法；综述

垂体微腺瘤早年仅偶然发现于尸体解剖，随着CT、磁共振成像（MRI）的发明及发展，垂体微腺瘤检出率大大提高。Hadidy等[1]通过对483例垂体微腺瘤患者行MRI检查后认为，女性和儿童垂体微腺瘤发病率略高于成年男性。目前，对于垂体大腺瘤采用经鼻蝶窦垂体瘤切除术已得到全球公认，但垂体微腺瘤是否需要或可以行经鼻蝶窦垂体瘤切除术仍存在较大争议。本文按垂体功能性分类法就各类垂体微腺瘤的药物治疗作一综述。

1 垂体微腺瘤的分类

根据实验室检查，在无其他因素（生理周期、药物、应激）影响下，垂体微腺瘤按血浆中激素升高的种类分为催乳素微腺瘤、生长激素微腺瘤、促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、促甲状腺素细胞腺瘤、促性腺激素腺瘤、多分泌功能细胞腺瘤以及无内分泌功能细胞腺瘤。

2 催乳素微腺瘤的药物治疗

2.1 药物及作用机制多巴胺激动剂是治疗催乳素微腺瘤最常用的药物，其代表药物为第1代溴隐亭及第2代卡麦角林，主要作用机制是与多巴胺D2受体结合，通过一系列信号传导机制抑制腺嘌呤环化而导致环腺苷酸（cAMP）浓度下降，引起细胞内Ca2+浓度下降，二者共同作用导致催乳素（PRL）合成和分泌减少。

2.2 治疗方案溴隐亭从每天1.25 mg开始，逐渐增大剂量直至每天7.5 mg，分3次于睡前或进餐时服用；卡麦角林常规剂量为每周1 mg，也可高达每周4.5 mg。Vroonen等[2]推荐每周2.0 mg。

2.3 不良反应溴隐亭常见不良反应有恶心、头痛、眩晕、疲倦、腹痛、呕吐及体位性低血压，也可有外周循环障碍、异动症、运动障碍及精神症状等。卡麦角林常见不良反应有恶心、头痛、眩晕、疲倦、腹痛、呕吐及体位性低血压，但无外周循环障碍、异动症、运动障碍等。

2.4 治疗现状第1代药物溴隐亭是治疗垂体微腺瘤和高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）致不孕的最好药物之一，用法妥当可以提高疗效。孕期垂体微腺瘤如能得到正确治疗，对孕妇及围生期有积极影响[3]。Murata等[4]报道，催乳素微腺瘤患者经溴隐亭治疗3个月后成功受孕并顺利产下健康婴儿，3年后行垂体腺瘤切除术。但由于溴隐亭易致肝肾功能损害、精神异常及产生耐药，目前国外已少有用溴隐亭治疗催乳素微腺瘤的报道。而第2代药物卡麦角林因其为选择性D2受体激动剂，不良反应相对较少，且对溴隐亭抵抗的大多数催乳素微腺瘤患者，卡麦角林治疗仍有效[5]。经多巴胺受体激动剂治疗后，71%肿瘤体积缩小，53% PRL微腺瘤在随访中消失。经2年以上治疗后，随访（49±11）个月，58%患者未再出现HPRL，而使用卡麦角林后PRL下降率可达75%[6]。对于瘤卒中，卡麦角林亦有良好疗效。Couture等[7]报道1例妊娠早期出现垂体微腺瘤瘤卒中患者，经卡麦角林治疗5周后康复，顺利生下健康婴儿，分娩后1周MRI检查示肿瘤消失，3个月后激素水平恢复正常。但Vroonen等[8]认为，麦角林治疗PRL瘤可出现药物抵抗，常需要配合其他辅助治疗，如手术或放射治疗。值得注意的是，PRL水平与生活质量呈负相关[9]。所以，把激素水平控制在正常范围内意义重大。

3 生长激素微腺瘤的药物治疗

3.1 药物及作用机制治疗生长激素微腺瘤的药物较多，主要有：奥曲肽及兰瑞肽（生长抑素类似物）、培维索孟（生长激素受体拮抗剂）、卡麦角林（多巴胺受体激动剂）。奥曲肽可直接抑制生长激素（GH）分泌；培维索孟则是与生长激素受体1（GHR1）的位点结合，从而抑制GH与GHR结合，即抑制GH活性，而不是抑制其分泌，卡麦角林降低GH水平的机制目前不详。

3.2 治疗方案奥曲肽每天剂量为0.2～0.3 mg，但由于反复皮下注射容易导致局部红肿、疼痛等不良反应，目前多采用缓释剂，20 mg/28 d[10]。兰瑞肽缓释剂型给药方法：起始剂量可定为每14天肌内注射1次，每次40 mg；在下一次注射前对GH和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平进行评估，若治疗效果不显著，可增至每10天注射1次。Melmed等[11]经过52周的对比试验统计分析认为，在控制GH和IGF-1水平上，皮下注射和肌内注射均安全且有效。培维索孟负荷剂量为40 mg，维持治疗为10 mg，可根据IGF-1水平，每天递增/递减5mg，每4～6周调整剂量，每天最大维持量30mg。

3.3 不良反应奥曲肽及兰瑞肽常见不良反应为腹泻、腹痛、胃肠胀气以及注射部位局部疼痛或刺激。罕有患者出现血糖调节紊乱。此外，培维索孟还可致肝功能异常、高血压等。

3.4 治疗现状由于IGF-1与GH水平直接影响患者生存率[12-13]。故目前药物治疗生长激素微腺瘤的主要目的是控制GH和IGF-1水平以及肿瘤体积。Sandret等[14]分析了卡麦角林治疗149例肢端肥大患者的效果，其中34%IGF-1恢复至正常水平，48%GH<2.5μg/L。而卡麦角林对缩小肿瘤体积的效果不明显，临床上不推荐单独使用卡麦角林治疗生长激素微腺瘤。生长抑素类似物如奥曲肽、兰瑞肽等是目前恢复循环中IGF-l水平最有效的药物。Velija-Asimi[15]认为，奥曲肽不仅能降低GH及IGF-1水平，还可以缩小肿瘤体积。如使用奥曲肽作为首选治疗方式，可以很大程度上使GH及IGF-1水平正常化，显著缩小腺瘤体积[16]。对于对奥曲肽敏感的生长激素微腺瘤患者，联合使用卡麦角林，即使是最低剂量，无论是短期还是长期都能较好地控制IGF-1水平，尤其对那些IGF-1、GH水平轻度升高的患者[17-18]。兰瑞肽治疗垂体微腺瘤的报道以欧美国家为主，疗效肯定，但不能完全反映亚洲人群对其是否敏感。Shimatsu等[19]在日本群体中的研究表明，兰瑞肽能较快并持续稳定地控制GH及IGF-1水平，改善相关临床症状，而且日本群体对兰瑞肽耐受良好。尽管有研究显示兰瑞肽与外周生长抑素受体（SSR）结合力强于奥曲肽，但在治疗生长激素微腺瘤方面，二者并未体现出明显的优劣。Tutuncu等[20]对68例垂体微腺瘤患者进行了治疗分析，结果显示，在控制激素水平及肿瘤体积方面，兰瑞肽和奥曲肽的治疗效果无明显差异。治疗生长激素微腺瘤除生长抑素类似物外，目前临床上还出现了以培维索孟为代表的生长激素受体拮抗剂，其与GH竞争并与受体结合，但并不降低体内的GH，仅使其效能下降。培维索孟对降低IGF-1有效，但可使GH反馈性升高[21]。Buhk等[22]研究发现，培维索孟治疗生长激素微瘤存在肿瘤体积增大现象（均在第1年内发生），其原因可能与GH水平减少后反弹有关（用培维索孟前使用过奥曲肽）。Van der Lely等[23]通过美国临床机构联合会进行了1 288例大样本研究，结果提示，培维索孟治疗生长激素微腺瘤不论是短期还是长期都是安全有效的。培维索孟能较好地控制IFG-1水平已得到较多研究证实，但其价格较高，治疗生长激素微腺瘤需长期用药，使得其治疗成本偏高。Higham等[24]研究发现，卡麦角林与培维索孟联合使用降低IGF-1水平比单独使用其中一种更有效，并发现控制IGF-1水平，培维索孟与索玛杜林联合用药比单独使用培维索孟的剂量少[25-26]，可相对降低患者费用。

4 其他功能性微腺瘤的药物治疗

促肾上腺皮质激素细胞腺瘤在垂体腺瘤中较少见，而甲状腺刺激素细胞腺瘤及促性腺激素细胞腺瘤更为罕见，国内外少有其药物治疗的报道。Prieto-temreiro等[27]和Orea Soler等[28]各报道1例甲状腺刺激素细胞微腺瘤经GH抑制剂治疗而恢复甲状腺激素水平的个案，但其治疗时间较长，分别为4年和9年。此法是否可在临床推广尚需更多临床数据证明。

4.1 多分泌功能微腺瘤该类微腺瘤较少见，皆为大腺瘤。目前鲜有多分泌功能微腺瘤的报道。

4.2 非功能性垂体微腺瘤由于非功能性垂体微腺瘤检出率低，临床报道相对较少。Garcia等[29]使用卡麦角林短期（每周2 mg，6个月）治疗非功能性垂体微腺瘤19例，结果显示，肿瘤体积缩小25%及以上6例，缩小10%～<25%9例，认为该治疗方案有效且价格低廉。Gagliano等[30]研究认为，多巴胺能抑制血管内皮生长因子表达，从而影响肿瘤生长，这可能是卡麦角林能缩小非功能性垂体微腺瘤体积的原因。

综上所述，垂体微腺瘤作为颅内常见良性肿瘤之一，其不明显的临床表现及小于1 cm的直径给诊断增加了一定难度。但随着对垂体微腺瘤认识的增加及辅助检查手段的更新，漏诊和误诊较前减少。目前无论手术还是药物治疗都能得到较满意的结果。对于催乳素微腺瘤及生长激素微腺瘤，药物治疗的优点在于：（1）可以回避手术风险；（2）费用相对较少；（3）不影响患者工作、学习时间。但从成功率、价格、生活质量3个方面考虑，垂体微腺瘤仍需个体化治疗。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.023

A

1009-5519（2014）11-1655-03

2013-11-19

2014-02-15）

杨晓勇（1987-），男，四川隆昌人，硕士研究生，主要从事神经外科基础与临床研究；E-mail：yxyyxy1111@126.com。

夏祥国（E-mail：xxgsin@sina.com）。