抗血管内皮生长因子药物治疗早产儿视网膜病变的现状

张琪综述，袁容娣审校（第三军医大学新桥医院眼科，重庆400037）

抗血管内皮生长因子药物治疗早产儿视网膜病变的现状

张琪综述，袁容娣审校（第三军医大学新桥医院眼科，重庆400037）

视网膜病，早产儿；血管内皮生长因子类；激光凝固术；血管内皮生长因子A/拮抗剂和抑制剂；综述

早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）是严重影响早产儿生存质量的眼科疾病。传统治疗ROP的方法主要采取毁损性冷冻治疗和激光光凝治疗，但多年来，激光光凝遗漏病变区域、误伤黄斑以及冷冻过度等严重并发症时有发生[1]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是新生血管性及血管性眼底疾病的重要治疗靶点，抗VEGF药物治疗因其越来越强的可用性和合理性，为新生血管性及血管性眼底疾病带来了值得期待的前景。与传统方法相比，抗VEGF药物治疗ROP的安全性及长期效应尚不完全明确。为此，本文就近年来抗VEGF药物治疗ROP的研究现状和进展作一综述。

1 抗VEGF药物治疗ROP的有效性

目前，抗VEGF治疗药物包括能广泛结合所有VEGF异构体的人源性重组单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizumab）、雷珠单抗（Ranibizumab），新型抗VEGF药物阿柏西普（Aflibercept，眼用制剂VEGF Trap-Eye）以及可特异性结合VEGF165的RNA类抗VEGF制剂哌加他尼钠（Pegaptanib sodium）[2]，其中贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼钠已开始被许多国家的眼科医生和新生儿科医生尝试应用于临床治疗ROP。

1.1 贝伐单抗治疗ROP的有效性Mintz-Hittner等[3]领导的贝伐单抗消除ROP血管生成威胁（BEAT-ROP）研究小组收集150例Ⅲ+期ROP患儿（出生体质量小于1 500 g，胎龄小于30周，67例患儿有Ⅰ区ROP，83例有Ⅱ区后极部ROP）进行前瞻性、多中心临床试验。该项研究对比了玻璃体腔注射贝伐单抗与激光治疗Ⅰ区和Ⅱ区Ⅲ+期ROP的效果，结果显示，玻璃体腔单纯注射贝伐单抗治疗Ⅰ区Ⅲ+期病变有明显优势，但对Ⅱ区Ⅲ+期病变效果欠佳。短期内玻璃体腔注射贝伐单抗未见严重全身或局部不良反应。Gotz-Wieckowska等[4]认为，传统激光光凝治疗破坏了周边视网膜，尤其是病变位于后极部的ROP，当光凝强度较强时可产生严重的旁中心损伤，视野丧失更严重。而玻璃体腔注射贝伐单抗可使周边部位血管化的视网膜血管得以继续发育，且玻璃体腔注射贝伐单抗治疗ROP给药方便、起效快，患者术后发生近视、散光等并发症相对较少[5]。Chaudhary等[6]对贝伐单抗玻璃体腔注射与传统激光光凝治疗的各项临床试验进行了Meta分析，认为玻璃体腔注射贝伐单抗有可能成为治疗Ⅰ、Ⅱ区后极部ROP的一线治疗选择，而贝伐单抗作为辅助治疗手段也可能提高激光光凝或玻璃体腔手术在ROP治疗中的效果。Wutthiworawong等[7]通过一项回顾性、非对照性临床试验证实，激光光凝联合玻璃体腔注射贝伐单抗治疗可有效控制急性进展型早产儿视网膜病变（aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP）。该试验共纳入12例24眼AP-ROP患儿，术前应用间接检眼镜进行检查，术前及术后均由专职视网膜图像拍摄者使用眼底照相和广角儿童视网膜成像系统采集视网膜图像。其中23眼采用激光光凝联合玻璃体腔注射贝伐单抗进行治疗，1眼给予激光消融术。平均4.92周后所有接受“联合治疗”的AP-ROP患眼视网膜新生血管完全消退。由于AP-ROP本身的特殊性，单纯激光治疗效果相对较差，玻璃体腔注射治疗AP-ROP可有效抑制视网膜新生血管形成，并使已形成的新生血管退化，理论上特别适合在AP-ROP中应用。该项研究表明，联合治疗作为一种新方法可以有效控制AP-ROP进展，为AP-ROP的治疗提供了新的治疗策略。

1.2 雷珠单抗治疗ROP的有效性随着玻璃体腔注射雷珠单抗治疗脉络膜新生血管（CNV）、老年性黄斑变性（AMD）[8]、糖尿病性黄斑水肿（DME）[9]等眼部疾病取得一定疗效，研究者期待ROP患儿也能从这一药物中获益。Motaa等[10]报道了2例Ⅰ区合并附加病变的Ⅲ期ROP患儿通过玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光治疗AP-ROP的疗效。2例患儿出生时胎龄分别为25周和26周，出生时体质量为530 g和550 g，其中1例于胎龄34周时接受双眼玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝治疗，治疗后1周视网膜活动性病变逐渐消退，血管形态及走向趋于正常。治疗4周后，患儿再次出现左眼视网膜下出血及右眼玻璃体积血，经过2次玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝治疗后双眼视网膜新生血管病变全部消退。另1例患儿首先接受了单纯激光光凝治疗，1周后病变迅速进展至Ⅳa期，同时伴有局部视网膜脱离，立即给予玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝治疗，2周后患儿眼部新生血管病变完全消退。Michels等[11]认为，贝伐单抗虽然在治疗ROP中表现出重要作用，但是其药代动力学和长期安全性尚不明确。因此，Motaa等[10]选择了相对于贝伐单抗血清中浓度更小、半衰期更短的雷珠单抗作为治疗药物，希望通过缩短药物在体内的循环时间从而降低抗VEGF药物对ROP患儿全身及局部可能产生的潜在不良影响。

1.3 哌加他尼钠治疗ROP的有效性Mintz-Hittner等[12]通过另一项前瞻性、随机对照多中心临床试验表明，玻璃体腔注射哌加他尼钠联合激光治疗Ⅰ区或Ⅱ区Ⅲ+期ROP比单纯激光治疗更有效。在该项研究中，62例（68眼）患者接受了玻璃体腔注射哌加他尼钠联合激光治疗，有效率为91.2%；对照组58例（84眼）患者仅进行二极管激光光凝治疗，有效率为69.0%，平均2.23周后，治疗组周边视网膜血管开始出现快速发育，而对照组周边视网膜血管发育的时间相对较晚，为3.57周。

Autrata等[13-14]相继发表了以激光治疗或激光联合冷冻治疗为对照组，评价玻璃体腔注射哌加他尼钠或贝伐单抗联合激光治疗Ⅰ区或Ⅱ区后极部Ⅲ+期ROP的前瞻性对照临床试验的疗效。在为期4年的研究中，研究者将87例（174眼）ROP患儿随机分为A、B两组，A组46例（92眼）采用玻璃体腔注射哌加他尼钠（0.3 mg）或贝伐单抗（0.625 mg）联合二极管激光光凝治疗，治疗后90.2%患者ROP新生血管病变退化；B组41例（82眼）仅给予激光治疗或激光联合冷冻治疗，60.8%患者病变消退。结果提示，玻璃体腔注射抗VEGF制剂联合激光治疗的A组患儿其附加疾病的消退和周边视网膜血管的发育更为迅速，且激光联合玻璃体腔注射哌加他尼钠组ROP复发率更低。该试验表明哌加他尼钠药物耐受良好，与传统激光或冷冻疗法相比，玻璃体腔注射哌加他尼钠或贝伐单抗在治疗Ⅰ区或Ⅱ区Ⅲ+期ROP有显著优势。

2 抗VEGF药物治疗ROP的稳定性和安全性

虽然抗VEGF药物在治疗ROP方面以其一定的有效性、合理性等诸多优点而得到广泛认可，但临床上亦有关于该类药物不良事件的报道。许多而研究者仍认为，抗VEGF药物治疗ROP的长期稳定性、安全性等需要进一步深入观察研究。

2.1 抗VEGF药物的稳定性和安全性Kondo等[15]对12例接受玻璃体腔注射贝伐单抗治疗ROP患儿进行了观察，发现注射后1个月内ROP容易复发，但视网膜嵴、纤维血管增生膜、附加病变、动静脉血管吻合及视网膜出血等重要指标在注射后3个月才会被发现。建议必须对接受贝伐单抗玻璃体腔注射治疗的患儿进行长期密切随访，一旦有附加病变复发或增生性病变出现，可考虑追加剂量或立即给予进一步治疗。Hu等[16]对9例17眼ROP患儿的临床资料进行了回顾性分析，发现进行贝伐单抗治疗的患儿平均胎龄为49.3周（最小37周，最大69周），初次治疗至复发的平均时间为14.4周（最短4周，最长35周），其中5眼发展为视网膜脱离（4眼发展至Ⅴ期，1眼发展至Ⅳa期）；发生视网膜脱离的胎龄为49～69周，平均58.4周。因此，Hu等[16]认为，玻璃体腔注射贝伐单抗虽可以有效促使ROP新生血管病变消退，但其治疗效果可能是短暂的。治疗后ROP复发时间较传统激光治疗晚，但晚期由于新生血管退化引起的视网膜纤维化可能加重视网膜脱离的危险。

另有研究发现，抗VEGF药物导致的VEGF浓度变化可引起一些相关并发症出现。Sato等[17]对行玻璃体腔注射贝伐单抗的ROP患儿血清贝伐单抗及VEGF水平进行了检测，11例ROP患儿（男7例、女4例）于ROP活动期分别行玻璃体腔注射0.25 mg或0.5 mg贝伐单抗，并分别于注射前和注射后1 d、1周及2周检测血清中贝伐单抗和VEGF水平，分析其相关性。结果证实，玻璃体腔注射贝伐单抗的ROP患儿血清贝伐单抗水平与VEGF水平呈负相关，初步提示，抗VEGF药物可能通过玻璃体腔代谢渗透到全身血液循环而降低ROP患儿血清VEGF水平。Pieh等[18]通过检测胎龄为32周和36周ROP患儿的血清VEGF水平发现，玻璃体腔注射贝伐单抗后第8周其仍然有可能影响血清VEGF水平，且此阶段血清VEGF水平对早产儿肾、肺、脑等器官的发育有重要影响。因此，有必要对接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗的ROP患儿进行长期随访观察，以了解有无全身或局部并发症。Ittiara等[19]报道了1例双眼ROP患儿眼内注射贝伐单抗1年后出现渗出性视网膜脱离的病例。该患儿于胎龄25周时出生，35周时发现双眼ROP，予以眼内注射贝伐单抗治疗后新生血管退行性改变明显，且视网膜正常生理血管逐渐发育。但注射1年后患儿出现双眼渗出性视网膜脱离，后右眼通过再次眼内注射贝伐单抗、激光消融和巩膜扣带术使网膜复位。左眼行玻璃体切割及晶状体切割术后网膜复位不佳。由此得出结论，渗出性视网膜脱离是ROP较少见的并发症，可能与使用贝伐单抗治疗有关。贝伐单抗在非选择性阻断VEGF的同时，可能会下调VEGF正常生理功能，破坏正常视网膜-脉络膜循环，使眼内较脆弱的灌注状态受到影响。建议在应用抗VEGF药物期间及用药后应保持警惕，长期密切随访患者直到视网膜血管持续生长进入周边视网膜或采用外周消融术进行治疗。Chhablani等[20]也报道了1例AP-ROP患儿玻璃体腔注射贝伐单抗后出现新生儿脉络膜缺血的病例。该患儿出生胎龄为28周，出生体质量为1 008 g，于34周时发现双眼ROP，双眼虹膜新生血管，视网膜重度Ⅰ区AP-ROP伴严重附加病变，于激光光凝治疗前行玻璃体腔注射贝伐单抗，16 h后患儿出现低眼压、渗出性视网膜脱离及脉络膜缺血症状，给予类固醇激素治疗后视网膜下积液逐渐吸收。2周后视网膜新生血管复发行激光光凝治疗，随访半年视网膜病变稳定。提示单纯玻璃体腔注射贝伐单抗治疗AP-ROP出现脉络膜缺血的情况并不常见，但仍应引起临床工作者的重视。

2.2 抗VEGF药物玻璃体腔注射的安全性及并发症主要包括眼内炎、晶状体损伤、眼压升高、玻璃体积血及视网膜裂孔等[21]，同样成为抗VEGF药物进行ROP治疗安全性的影响因素。

综上所述，抗VEGF药物治疗ROP的短期疗效较好，但目前有限的样本量和观察时间仍不足以完全肯定抗VEGF药物的疗效[22]，因此，有必要在更大规模的群体中，通过更长时期的随访对该类药物作进一步评估，明确药物的治疗时机、使用剂量及对早产儿视觉、全身器官发育的影响等。同时，在进行抗VEGF药物治疗前应对患者进行详细的全身检查及潜在的系统性风险因素评估，以减少相关并发症的发生，提高其治疗的安全性及有效性。

[1]赵培泉，费萍.早产儿视网膜病变诊断治疗研究现状、问题及展望[J].中华眼底病杂志，2012，28（1）：3-7.

[2]Stewart MW.The expanding role of vascular endothelial growth factor inhibitors in ophthalmology[J].Mayo Clin Proc，2012，87（1）：77-88.

[3]Mintz-Hittner HA，Kennedy KA，Chuang AZ，et al.Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+retinopathy of prematurity [J].N Engl J Med，2011，364（7）：603-615.

[4]Gotz-Wieckowska A，Kociecki J，Burchard-Krou E，et al.The results of diode treatment of active phase of retinopathy of prematurity[J].Klin Oczna，2003，105（6）：395-397.

[5]Harder BC，Schlichtenbrede FC，von Baltz S，et al.Intravitreal bevacizumab for retinopathy of prematurity：refractive error results[J].Am J Ophthalmol，2013，155（6）：1119-1124.

[6]Chaudhary KM，Mititelu M，Lieberman RM.An Evidence-based meta-analysis of vascular endothelial growth factor inhibition in paediatric retinal diseases：Part 1.Retinopathy of prematurity[J]. J Pediatr Ophthalmol Strabismus，2012，49（6）：332-340.

[7]Wutthiworawong B，Thitiratsanont U，Saovaprut C，et al.Combine intravitreal bevacizumab injection with laser treatment for aggressiveposterior retinopathyof prematurity（AP-ROP）[J].J Med Assoc Thai，2011，94 Suppl 3：S15-21.

[8]Rosenfeld PJ，Brown DM，Heier JS，et al.Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration[J].N Engl J Med，2006，355（14）：1419-1431.

[9]Massin P，Bandello F，Garweg JG，et al.Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema（RESOLVE Study）：a 12-month，randomized，controlled，double-masked，Multicenter phaseⅡstudy[J].Diabetes Care，2010，33（11）：2399-2405.

[10]Motaa A，Carneiro A，Brede J，et al.Combination of intravitreal ranibizumab and laser photocoagulation for aggressive posterior retinopathy of prematurity[J].Case Rep Ophthalmol，2012，3（1）：136-141.

[11]Michels S，Rosenfeld PJ，Puliafito CA，et al.Systemic bevacizumab（Avastin）therapy for neovascular age-related macular degeneration twelve-week results of an uncontrolled open-label clinical study[J].Ophthalmology，2005，112（6）：1035-1047.

[12]Mintz-Hittner HA.Intravitreal pegapanib as adjunctive treatment forstage3+ROP shown to be effective in a prospective，randomized，controlled multicenter clinical trial[J].Eur J Ophthalmol，2012，22（5）：685-686.

[13]Autrata R，Krejcírová I，Senková K，et al.Intravitreal pegaptanib combined with diode laser therapy for stage 3+retinopathy of prematurity in zone I and posterior zone II[J].Eur J Ophthalmol，2012，22（5）：687-694.

[14]Autrata R，Senková K，Holousová M，et al.Effects of intravitreal pegaptanib or bevacizumab and laser in treatment of threshold retinopathy of prematurity in zone I and posterior zoneⅡ—four years results[J].Cesk Slov Oftalmol，2012，68（1）：29-36.

[15]Kondo H，Arita N，Osato M，et al.Late recurrence of retinal detachment following successful vitreous surgery for stages 4B and 5 retinopathy of prematurity[J].Am J Ophthalmol，2009，147（4）：661-666.

[16]Hu J，Blair MP，Shapiro MJ，et al.Reactivation of retinopathy of prematurity after bevacizumab injection[J].Arch Ophthalmol，2012，130（8）：1000-1006.

[17]Sato T，Wada K，Arahori H，et al.Serum concentrations of bevacizumab（avastin）and vascular endothelial growth factor in infants with retinopathy of prematurity[J].Am J Ophthalmol，2012，153（2）：327-333.

[18]Pieh C，Agostini H，Buschbeck C，et al.VEGF-A，VEGFR-1，VEGFR-2 and Tie2 levelsin plasma of premature infants：relationship to retinopathy of prematurity[J].Br J Ophthalmol，2008，92（5）：689-693.

[19]Ittiara S，Blair MP，Shapiro MJ，et al.Exudative retinopathy and detachment：a late reactivation of retinopathy of prematurity after intravitreal bevacizumab[J].J AAPOS，2013，17（3）：323-325.

[20]Chhablani J，Rani PK，Balakrishnan D，et al.Unusual adverse choroidal reaction to intravitreal bevacizumab in aggressive posterior retinopathy of prematurity：the Indian Twin Cities ROP Screening（ITCROPS）Data Base Report Number 7[J/OL].Semin Ophthalmol，2013-10-11[2014-03-25].http：//www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed.

[21]Fung AE，Rosenfeld PJ，Reichel E.The International Intravitreal Bevacizumab Safety Survey：using the internet to assess drug safety worldwide[J].Br J Ophthalmo，2006，90（11）：1344-1349.

[22]Hård AL，Hellström A.On safety，pharmacokinetics and dosage of bevacizumab in ROP treatment-a review[J].Acta Pædiatr，2011，100（12）：1523-1527.

2014-03-25）

张琪（1981-），女，重庆大足人，硕士研究生，主治医师，主要从事眼科临床工作；E-mail：6636262@qq.com。

10.3969/j.issn.1009-5519.2014.11.022

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1009-5519（2014）11-1652-03