低剂量吉西他滨延时输注联合奈达铂治疗转移性鼻咽癌的临床观察

管慧红 杨宏凯 周岚 徐建芳 陈焰

鼻咽癌为发生在鼻咽黏膜的恶性肿瘤，好发于我国华南地区。恶性程度高的鼻咽癌患者易发生远处转移，这是治疗失败和导致鼻咽癌患者死亡的的主要原因。鼻咽癌远处转移已经失去手术治疗的时机，铂类化合物为基础的联合化学治疗是复发及转移性鼻咽癌的主要治疗方案。吉西他滨是人工合成的细胞周期特异性嘧啶核苷类药物，奈达铂是第二代铂类抗癌药物，吉西他滨与铂类药物联合应用有相互协同和相加作用，已在多种晚期肿瘤中(如非小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌)中广泛应用[1-3]。近年，我科采用低剂量吉西他滨延时输注联合奈达铂治疗晚期转移性鼻咽癌，取得了良好的临床疗效，患者耐受性良好，现报告如下。

对象与方法

一、 研究对象

2008年6月至2011年12月在我院住院的26例远处转移性鼻咽癌患者，均符合以下条件：①病理活组织检查证实的远处转移鼻咽癌患者(非脑转移)，至少有1个可测量病灶；②卡氏评分70分或以上；③各器官功能正常，无化学治疗禁忌证；④既往可接受过含铂或其他方案的化学治疗，但未曾使用吉西他滨及奈达铂；⑤末次化学治疗时间距入组时间超过1个月；⑥放射治疗后复发转移者，放射治疗结束时间距入组时间超过6个月；⑦预计生存时间超过3个月者；⑧对治疗方案知情，并签署治疗知情同意书。26例患者中，男12例，女14例，年龄46～71岁，中位年龄55岁；低分化鳞癌22例，未分化癌4例；骨转移8例，肺转移9例，肝转移4例，肺和骨转移3例，肝、肺及骨多发转移2例；曾接受顺铂或卡铂联合氟尿嘧啶方案同期放射治疗及化学治疗23例，初治3例。

二、 给药剂量和方法

治疗第1、8日，予吉西他滨(购自美国礼来制药公司) 250 mg/m2，持续输注6 h；治疗第1日予奈达铂(购自山东齐鲁制药公司) 80 mg/m2，持续输注2 h；每28 d重复1次。用药前常规静脉应用昂丹司琼止吐。26例患者接受了2～6个周期的化学治疗。所有周期结束后观察疗效；随访2年，记录生存率。

三、疗效及毒性评价标准

治疗前、后常规行CT检查，测量目标病灶的最大直径，依据WHO实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)评价治疗效果，分为：①完全缓解，指所有目标病灶消失；②部分缓解，指基线病灶长径总和缩小至少30%；③病情进展，指基线病灶长径总和增加20%或出现新病灶；④疾病稳定，基线病灶长径总和有缩小但未达部分缓解或有增加但未达病情进展。总体有效反应(ORR)例数为完全缓解与部分缓解患者例数之和。无进展生存期(PFS)指从化学治疗开始之日起计算至病情进展的时间。分别观察恶心、呕吐、及骨髓抑制等毒副反应，并根据WHO 抗癌药急性与亚急性毒性表现与分级指南，分为0(无)、Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁患者生命)共5级。

四、统计学处理

应用SPSS 19.0 软件处理数据。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，

结 果

一、治疗反应

26例患者接受了2～6个周期的化学治疗，共计143 个周期，平均每例患者治疗5.5 个周期。26例患者中，完全缓解3例(12%)，部分缓解18 例(69%)，稳定3例(12%)，进展2例(8%)。ORR 21例(81%)。

二、生存分析

中位随访时间13(95%CI10～19)个月，中位PFS 7(95%CI5～11)个月。1年生存率为58%。

三、毒副反应

主要毒副反应为骨髓抑制、恶心、呕吐及脱发及口咽黏膜炎，均为Ⅰ～Ⅱ级反应，未见Ⅲ～Ⅳ级的毒副反应。其中白细胞、血小板减少的发生率分别为54%(14/26)和39%(10/26)；恶心、呕吐发生率为23%(6/26)，一般持续2～3 d，予以对症止吐、静脉输液等支持治疗后均可恢复；脱发发生率为46%(12/26)。口咽黏膜炎发生率为70%(18/26)，均持续3～5 d后恢复。未见明显肝、肾损害、神经毒性及心脏毒性。

讨 论

鼻咽癌是一种对放射治疗和(或)化学治疗较为敏感的恶性肿瘤，顺铂或卡铂联合氟尿嘧啶(PF)方案或联合西妥昔单抗是治疗转移性鼻咽癌的一线标准方案，近年来，紫杉醇、多西他赛、吉西他滨以及长春瑞滨等药物应用于鼻咽癌的临床治疗中，均显示出良好的疗效，但其毒副反应如骨髓抑制、胃肠道反应等，严重影响了患者的生活质量。由于复发或转移性鼻咽癌患者多数曾经历过多次化学治疗，体质下降, 化学治疗耐受性较差，因此减轻化学治疗的毒副作用具有重要的临床意义。

吉西他滨联合顺铂(GP/GC)是常用的二线治疗方案之一，其中吉西他滨的用法为1 000～1 250 mg/m2持续静脉滴注30 min，其毒副反应如血小板减少、恶心、呕吐较为突出，体质差的患者往往难以耐受。吉西他滨除了30 min输注用法之外，还有标准剂量10 mg/(m2·min)静脉滴注100 min、低剂量(250～350 mg/m2)延时输注2、3、6及24 h等多种用法的临床研究[4-7]。由于吉西他滨是一种前体药物，其在细胞内经脱氧胞苷激酶(DCK)的作用形成有抗肿瘤活性的二磷酸和三磷酸代谢产物(dFdCDP、dFdCTP)；而DCK是一种限速酶，当吉西他滨代谢产物血药浓度达一定范围时，便不再随着吉西他滨浓度增加而增加。此外，由于吉西他滨半衰期较短(42～94 min)，延长吉西他滨输注时间可延长药物作用时间。因此，低剂量延时输注吉西他滨可能是一种更为合理的使用方法。奈达铂是新一代铂类抗癌药，其作用机制与顺铂相似，但肾毒性、消化系统毒性相对较少，使用过程中不需要水化，相对于顺铂有明显优势。本研究采用吉西他滨低剂量延时输注(250 mg/m2，持续静脉滴注6 h)联合奈达铂治疗晚期转移性鼻咽癌患者，结果显示ORR为81%，PFS 7个月，1年生存率58%，与标准剂量GP/GC方案疗效相似(ORR为45%～87%；PFS为 4.5～8.5个月)[8-11]。然而，与GP/GC方案比较，本研究中骨髓抑制毒性尤其是血小板减少较为明显，研究结果显示，白细胞或血小板减少发生率比之前报道的GP/GC方案或紫杉醇联合卡铂 (TC)方案明显较低[8,11-12]。吴坚文[12]报道采用于治疗第1、8日予吉西他滨 1 000 mg/m2，静脉滴注30 min，第1～3日予奈达铂80 mg/m2，28 d为1个周期，治疗30例晚期鼻咽癌患者，ORR 为67%；而Ⅲ～Ⅳ级血小板下降发生率达37%，明显高于本研究。本研究非血液学毒性反应如恶心、呕吐、脱发均较轻(Ⅰ～Ⅱ度)。值得注意的是，口咽黏膜炎发生率较高，主要表现在化学治疗后出现咽喉疼痛、嘴角糜烂，但程度均较轻(Ⅰ～Ⅱ度)，分析其原因，可能与患者既往鼻咽及颈部放射治疗史有关。总之，低剂量吉西他滨联合奈达铂治疗晚期转移性鼻咽癌患者，疗效可，且血液学毒性及胃肠道反应均较轻，大大减轻了患者的生理负担。另外，由于吉西他滨采用了较低剂量，治疗费用大大降低，极大地减轻了患者的经济负担。本研究样本量相对较少，而结果显示低剂量吉西他滨延时输注(250 mg/m2，持续静脉滴注6 h)联合奈达铂治疗转移性鼻咽癌，疗效可，耐受性好，值得进一步进行前瞻对比性研究验证结果。

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