急性呼吸窘迫综合征肺水肿液清除与正压通气研究进展＊

王导新，邓 旺

（重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆 400010）

急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征（ALI／ARDS）是非心源性的各种肺内外因素。主要包括脓毒血症、肺炎、胃内容物误吸及严重的创伤等导致的进行性低氧血症和呼吸窘迫为主要表现的急性呼吸衰竭。ARDS是ALI进行性发展的严重阶段。Thomas医生在自1967年首次对ARDS进行了描述以来，ALI／ARDS的基础与临床相关研究取得了许多进展，为治疗奠定了坚实的基础。但因其发病机制复杂，且尚未完全阐明，其病死率高达50%［1］。所以，ARDS的研究仍然是呼吸危重症领域的重要课题。

1 ARDS的新定义

在1994年美国－欧洲共识会议（AECC）提出的ARDS定义的基础上，2011年，欧洲重症医学学会倡议、美国胸科学会和重症医学学会共同参与的专家组，对来自于4个多中心临床研究数据库的4188例ARDS患者及3个单中心生理学研究数据库的269例ARDS患者（共计4457例）数据行meta分析，诊断试验评估草案，历时4个月，经讨论达成共识，形成ARDS柏林诊断标准，并于2012年6月在JAMA上公布了此最新的诊断标准 。在AECC标准的基础上，柏林标准主要做了以下几方面的修订：①研究提示，具有ARDS的高危因素并发展至ARDS的患者，85%可在72小时内。符合诊断标准，100%可在7天内符合诊断标准。因此，将高危因素致ARDS“发病时间”界定为一周内。②取消了“急性肺损伤”的术语。将氧合指数介于200～300mmHg者纳入ARDS标准，并归类为轻度ARDS。③计算氧合指数时，PEEP必须设定一个最小值，本标准对有创机械通气的PEEP做了统一的规定，PEEP值必须≥5cmH2O，轻度ARDS时如采用无创通气CPAP≥5cmH2O。④根据不同的氧合指数，将病情分为轻度、中度和重度。且研究发现此病情分级有利于对病情和预后的判断。轻度：200mmHg＜PaO2／FiO2≤300mmHg，且PEEP或CPAP≥5cmH2O；中度：100mmHg＜PaO2／FiO2≤200mmHg，且PEEP≥5cmH2O；重度：PaO2／FiO2≤100mmHg，且PEEP≥5cmH2O。

柏林标准的局限性：ARDS是一个将诸多不同的病理生理过程按诊断标准归类的复杂的临床综合征。病因涉及感染、创伤、输血、误吸等，不同的病因其临床表现和预后是不同的。且存在2个以上的病因时，其发病率、病死率都会上升。柏林标准在此方面存在不足。本标准制定中所纳入的研究病例，来自欧洲、北美、澳洲，并非是全球性的研究，可能存在种族、基因的差异。该标准是以不同的病情分级预测近期预后，该标准对判断远期预后是否有效还有待在实践中检验。柏林标准的问世，不仅修订了旧版标准，还将对临床、科研产生重要影响，必将对ARDS这一急诊危重症领域常见疾病的临床诊断、病情评估、预后判断以及治疗带来深远的影响。

2 肺水肿清除

ALI／ARDS主要病理特征为多种原因致肺微血管通透性增高而导致肺泡渗出富含蛋白的水肿液及透明膜形成。ALI／ARDS因肺泡腔内过多的水肿液聚集，含水量为正常的3～4倍，从而导致气体交换障碍，引起顽固性低氧血症，是治疗的关键及难点。如果能有效地清除肺泡腔内过多的水肿液，对维持气体交换和改善患者氧合至关重要，可明显降低ARDS患者的病死率［3］。研究发现，调控肺泡上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）是肺泡腔内钠水转运和推动水肿液清除的重要环节。ENaC由α、β、γ三个亚基组成，表达于肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞中，是发挥肺水肿液清除作用的关键通道蛋白。α－ENaC基因敲除的小鼠，因不能有效清除肺泡腔内的水肿液，出生后40小时内死于呼吸窘迫综合征［4］。β－ENaC mRNA低表达的转基因小鼠，在建立肺损伤模型后，其AFC显著下降［5］。抑制γ－ENaC基因表达可以降低肺损伤大鼠模型的肺泡水肿液清除（alveolar fluid clearance，AFC），加重肺水肿［6］。新近研究发现，血管紧张素Ⅱ通过调控α－ENaC、β－ENaC和γ－ENaC表达可以显著增加肺AFC，减轻肺水含量［7，8］。通过腺苷A2a受体途径可以上调大鼠ALI模型肺泡上皮α－ENaC的表达，从而减轻肺水肿［9］。同时通过建立ALI动物模型，我们还发现胰岛素通过PI3K／Akt和SGK1信号通路上调 α－ENaC、β－ENaC和 γ－ENaC表达，促进肺泡液体清除，降低肺水含量，有益于预后［10，11］。目前这些研究还处于动物实验阶段，其应用于临床治疗还需进一步证实。

3 无创机械通气

无创机械通气（NPPV）在治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性发作导致的呼吸衰竭中的作用已经得到了充分肯定，并能有效降低患者的插管率。Zhan等［12］临床多中心的研究发现，早期应用NPPV治疗ALI可显著降低患者插管的需要，对患者预后及降低死亡率有益，但患者的住院时间、并发症等没有显著改善。也有学者研究发现，NPPV虽然在应用第1个小时明显改善ALI／ARDS病人的氧合，但不能降低气管插管率，也不改善病人预后［13］。由此可见，NPPV治疗ALI／ARDS的效果还存在一定争议。在应用NPPV治疗ALI／ARDS患者时要根据神志、血流动力学、生命体征等慎重考虑。由于引起ALI／ARDS的病因复杂，如感染、创伤、休克、误吸胃内容物、淹溺、大量输血等均可诱发。若预计病情能够在短时间内得到有效治疗和缓解，可以考虑应用NPPV。

4 有创机械通气

ALI／ARDS患者肺损伤的特点是肺内不均匀分布，呈重力依赖性的肺泡水肿以及大面积的肺不张，导致肺水含量增加，称之为“婴儿肺”［14］。合理有效地通过呼吸机复张和开放萎陷肺泡，逐渐减少实变区，同时保护正常的肺泡组织，以增加有效通气、减少肺内分流、达到改善氧合的目的。有创机械通气（IPPV）通过人工建立的气道，更能有效地提高患者氧合功能，改善低氧血症和呼吸窘迫，保护肺外器官。当应用氧疗和NPPV治疗ALI／ARDS患者效果不理想，且低氧血症进行性加重时，应果断采取有创机械通气。目前认为由于ARDS大量肺泡塌陷，肺容积明显减少，大潮气量会导致萎陷的肺泡过度膨胀，易发生呼吸机相关性肺损伤（VILI），对ARDS病人应采用“肺保护性通气策略”。Needham等［15］进行的一项多中心ICU临床研究发现，潮气量≤6.5ml／kg，平台压≤30cm H2O能显著降低患者死亡的风险，而且潮气量每增加1ml／kg，死亡的风险将增加18%。Lellouche等［16］临床研究发现，大潮气量和常规潮气量是多器官功能衰竭的独立危险因素，多器官功能衰竭又会增加患者ICU住院时间和死亡率的危险。Serpa Neto等［17］通过临床荟萃分析发现，患者接受小潮气量治疗可以显著降低ARDS的发生风险和死亡率，同时肺部感染明显降低，住院天数缩短。由此可见，“肺保护性通气策略”能降低ARDS患者住院时间和死亡率，应被作为标准治疗手段应用于治疗ARDS。

5 间充质干细胞（MSC）

MSC作为理想的种子来源，在再生医学的细胞治疗领域具有许多优点：易获得、易培养、免疫耐受及不存在伦理道德问题等。研究表明，MSC治疗VILI模型小鼠可减轻肺损伤程度，减少肺水肿，提高氧合指数。其机制可能是MSC增加角化生长因子（KGF）水平，KGF通过提高细胞ENaC蛋白水平增加肺水跨肺泡上皮转运，改善 AFC［18］。Gupta等［19］研究发现，在小鼠建立的ALI模型中，气管内给予MSC可以有效减轻肺水肿和降低死亡率。Lee等［20］研究发现，通过给人肺灌注MSC后，可以有效地减轻脓毒血症导致的肺损伤。使肺血管上皮通透性降低，减轻了肺水肿，同时增加AFC。在此项研究中，MSC治疗可以逆转肺损伤导致的肺组织改变。因此，应用MSC治疗ALI／ARDS具有一定前景，但是仍然需要大量的临床前期研究来证实。

6 小结

近年来ALI／ARDS的机制研究取得了很大进展，由于其发病机制复杂，仍然没有完全阐明。但可以充分认识到保持肺相对“干燥”和及时应用机械通气可以有效地减轻肺损伤，改善预后，对进一步深入研究ALI／ARDS机制具有重要作用。

［1］Phua J，Badia JR，Adhikari NK，et al.Has mortality from acute respiratory distress syndrome decreased over time：A systematic review［J］.Am J Respir Crit Care Med，2009，179（3）：220－227.

［2］ARDS Definition Task Force，Ranieri VM，Rubenfeld GD，et al.Acute respiratory distress syndrome：the Berlin Definition［J］.JAMA，2012，307（23）：2526－2533.

［3］Kolosova IA.Protective effect of purinergic agonist ATP｛gamma｝S against acute lung injury［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2008，294（2）：L319－L324.

［4］Li T，Koshy S，Folkesson HG.RNA interference for CFTR attenuates lung fluid absorption at birth in rats［J］.Respir Res，2008，9：55.

［5］Randrianarison N，Clerici C，Ferreira C，et al.Low expression of the beta－ENaC subunit impairs lung fluid clearance in the mouse［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2008，294（3）：L409－L416.

［6］Yamagata T，Yamagata Y，Nishimoto T，et al.The regulation of amiloride－sensitive epithelial sodium channels by tumor necrosis factor－alpha in injured lungs and alveolar type II cells［J］.Respir Physiol Neurobiol，2009，166（1）：16－23.

［7］Deng J，Wang DX，Deng W，et al.Regulation of alveolar fluid clearance and ENaC expression in lung by exogenous angiotensin II［J］.Respir Physiol Neurobiol，2012，181（1）：53－61.

［8］J Deng，D－x Wang，W Deng，et al.The effect of endogenous angiotensin II on alveolar fluid clearance in rats with acute lung injury［J］.Canadian Respiratory Journal，2012，19（5）：311－318.

［9］Deng W，Wang DX，Zhang W，et al.Regulation of epithelial sodium channelα－subunit expression by adenosine receptor A2a in alveolar epithelial cells［J］.Chin Med J（Engl），2011，124（10）：1551－1555.

［10］Deng W，Li CY，Tong J，et al.Regulation of ENaC－mediated alveolar fluid clearance by insulin via PI3K／Akt pathway in LPS－induced acute lung injury［J］.Respir Res，2012，30；13（1）：29.

［11］Zhu T，Zhang W，Wang DX.Insulin up－regulates epithelial sodium channel in LPS－induced acute lung injury model in rats by SGK1activation［J］.Injury，2012，43（8）：1277－1283.

［12］Zhan Q，Sun B，Liang L，et al.Early use of noninvasive positive pressure ventilation for acute lung injury：a multicenter randomized controlled trial［J］.Crit Care Med，2012，40（2）：455－460.

［13］Declaux C，L′Her E，Alberti C，et al.Treatment of acute hypoxemie nonhypercapnic respiratory insufficiency with continuous positive airway pressure delivered by a face mask：a randomized controlled trial［J］.JAMA，2000，284：2352－2360.

［14］Gattioni L，Bombino M，Pelosi P，et al.Lung structure and function in different stages of severe adult respiratory distress syndrome［J］.JAMA，1994，1772－1779.

［15］Needham DM，Colantuoni E，Mendez－Tellez PA，et al.Lung protective mechanical ventilation and two year survival in patients with acute lung injury：prospectivecohort study［J］.BMJ，2012，344：e2124.

［16］Lellouche F，Dionne S，Simard S，et al.High tidal volumes in mechanically ventilated patients increase organ dysfun ction after cardiac surgery［J］.Anesthesiology，2012，116：1072－1082.

［17］Serpa Neto A，Cardoso SO，M anetta JA，et al.A ssociation between use of lung－pr o tective ventilation w ith lower tidal volumes and clinical outcome s among patients without acute respiratory dis－tress syndro me：a meta－analys is［J］.JA MA，2012，308：1651－1659.

［18］Curley GF，Hayes M，Ansari B，et al.Mesenchymal stem cells enhance recovery and repair following ventilation－induced lung injury in the rat［J］.Thorax，2012，67：496－501.

［19］Gupta N，Su X，Popov B，et al.Intrapulmonary delivery of bonemarrow－derived mesenchymal stem cells improves survival and attenuates endotoxin－inducedacute lung injury in mice［J］.J Immunol，2007，179：1855－1863.

［20］Lee JW，Fang X，Gupta N，et al.Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E.coli endotoxin－induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106：16357－16362.