生物陶瓷材料的应用及其研究进展

高 定,徐永清,李福兵

生物陶瓷材料的应用及其研究进展

高 定,徐永清,李福兵

生物陶瓷；羟基磷灰石；活性玻璃；应用；进展

20世纪60年代,生物陶瓷材料开始被人们重视,在组织工程学领域生物陶瓷材料被寄予厚望,人们一直在探索研制出一种具有骨传导性和骨诱导性,又具有降解性,而且能够被新生骨组织完全替代的完美陶瓷材料。生物陶瓷按其生物学性能可分为生物活性陶瓷和生物惰性陶瓷。

1 生物惰性陶瓷

这类陶瓷化学性能稳定,生物相容性好,如氧化铝、氧化锆等,其物理机械性能及功能特性与人体组织相匹配,主要特点是力学强度高,耐磨性强。

1.1 氧化锆(ZrO2)陶瓷 氧化锆陶瓷是迄今为止强度最高的牙科修复材料,也广泛用于骨科的人工髋关节。李立刚等[1]将氧化锆材料和成骨细胞在体外共同培养,证实其具有良好的生物相容性。在骨科,氧化锆陶瓷主要用于人工髋关节。假体磨损微粒诱导炎症反应,使假体周围出现骨溶解导致假体的松动,是影响人工髋关节寿命的主要原因,聚乙烯的磨损是微粒的主要来源。研究者通过将氧化锆-聚乙烯组合来减少磨损；将氧化铝、氧化锆、碳化硅组合制成的人工髋关节材料Al2O3-SiC-ZrO2(FGM)具有很强的抗压应力[(20.8±0.3)GPa]和断裂韧性[(8.0±0.1)GPa][2]。Jangra等[3]证实ZrO2还具有一定的抗菌活性,其抗菌活性可能由晶体表面活性所决定。还有学者以溶胶-凝胶法合成了氧化锆/聚乙二醇含吲哚美辛的药物控释系统(ZrO2/PEG)[4]。但是氧化锆陶瓷的黏结强度不足,影响黏结稳定性。目前较多应用酸蚀、喷砂等陶瓷表面处理手段来改进陶瓷的黏结性能,有研究表明,在各种处理中,喷砂+铒Er+YAG照射处理可以获得最大的平均黏结强度[5]。其次氧化锆陶瓷材料的脆性影响其使用,人们通常采用增韧的方法来改善。

1.2 氧化铝(Al2O3)陶瓷 20世纪70年代氧化铝陶瓷开始应用于人工全髋关节置换术(THA)[6]。氧化铝陶瓷在体外对人成纤维细胞只有微弱毒性[7],长时间存在于体内环境,力学特性也无明显改变,硬度超过2000维氏单位。近些年随着热等静压成形术和激光蚀刻技术的应用,使三代氧化铝陶瓷晶粒更小,纯度及密度更高,强度和硬度得到显著增加,碎裂率显著降低[8]。氧化铝陶瓷超强的硬度,良好抗磨损能力,使之成为骨科THA中主要的生物材料。

2 生物活性陶瓷

包括表面活性陶瓷和生物吸收性陶瓷,常见的生物活性陶瓷有生物活性玻璃、羟基磷灰石陶瓷、磷酸三钙、硫酸钙陶瓷等。

2.1 生物活性玻璃 主要是由SiO2、P2O5、CaO、Na2O构成,可以键合到现有的骨组织中,可降解,并通过它们的溶解产物对细胞的作用刺激新骨生长[9]。生物活性玻璃复合物是近几年的研究热点,Cheng等[10]研制的多孔生物玻璃MBG/蚕丝支架具有优异的生物活性和体内成骨能力。在骨质疏松大鼠实验中。支架降解的同时具有加速骨形成,减少骨破坏反应的作用,有望在治疗骨质疏松上发挥作用。另外新型磷灰石-硅灰石生物活性玻璃陶瓷,一半水硫酸钙AW-BGC-CSH复合材料拥有三维细孔结构,可塑性佳,成骨细胞附着生长良好[11]。生物活性玻璃还具有促进血管生成的能力,这样对软组织的修复再生、促进新骨形成具有很大的帮助[12]。众所周知,HA是植入物涂层的业界标准,但无菌性松动仍然是一个显著的问题。锶取代的生物活性玻璃(SrBG)植入物涂层处理钛合金植入物,在动物实验上显示具有更优异的机械固定[13]。生物活性玻璃与基体材料之间的结合力较弱,导致了材料的机械强度较低,并与骨组织弹性模量不匹配,可造成骨修复失败。将其与纳米纤维、钛合金以及无机金属材料等复合,可以解决这一问题。但是,生物活性玻璃降解性能不理想,其成分中的硅在体内不能降解,且其代谢机理目前仍不是很清楚,而且材料降解使得局部钠离子浓度和pH值发生较大变动,影响周边细胞和组织的功能,并有可能影响体内的离子平衡。虽然如此,其独特的表面活性,特有的化学组成,特别是其钙、磷等离子沉积可以生成支架状羟基磷灰石层[14],使比表面积增加,利于细胞黏附生长,利于营养和氧气进入,代谢产物排出,从而可使血管和神经长入；其溶解可在局部形成碱性环境,在早期能发挥一定的抗菌作用,这些对创面愈合极其有利的优点,吸引着研究者探索其应用。

2.2 羟基磷灰石(HA) 羟基磷灰石是人和动物骨骼的主要无机成分[15],目前对HA的研究主要集中在纳米级羟基磷灰石(nHA)。近些年缺钙羟基磷灰石(CDHA)得到研究者的广泛关注,其化学成分与晶体结构与HA相似,较标准钙磷比羟基磷灰石更适于成骨细胞生长,对成骨细胞碱性磷酸酶表达也有一定促进作用[16]。有学者用水热法处理墨鱼骨得到高度多孔的羟基磷灰石,其具有相同大小的孔隙(80～300 nm),表面有蒲公英样的直径为3～8 nm的HA微球[17]；球型多孔HA(SP-HA)可作为药物载体,其制成的胶囊可控制药物持续释放的速度和定向药物释放[18]。nHA还可以作为离子喷雾涂层,对人工关节假体进行nHA涂层处理,可以增加假体与骨的接触面积,假体界面之间无纤维组织生长,增加了移植物稳定性[19]。钛表面的硅-nHA涂层能刺激成骨细胞的生长、增殖、分化[20]。将纳米羟基磷灰石与其他成分复合制成复合物可以得到更好的效果,例如与纤维蛋白、藻酸盐等天然材料,与聚乳酸、聚酰胺、聚乙烯等人工合成材料复合[21]。最后nHA也有用于基因转载,有学者研究发现,微调羟磷灰石纳米颗粒的形态和物理化学性质,可以提高颗粒的转染效率,进而产生安全和有效的基因载体[22]。但是羟基磷灰石脆性大,生物机械性能不佳,限制了其使用。碳酸羟基磷灰石(CHA)被证实优于HA,有望弥补其缺点[23]。

2.3 磷酸三钙(TCP) 磷酸三钙具有高温相(α-TCP)和低温相(β-TCP)两种类型,α-TCP常作为骨水泥使用。研究较多的是β-TCP,因其降解性能好,并且有促进新骨形成等优点。多孔的β-TCP陶瓷可以与骨组织直接结合,研究证实其与成骨细胞有很好的相容性,保证成骨细胞具有活性,可以促进新骨的形成[24]。近年来β-TCP煅烧骨的研制成功,解决了化学合成人工骨在孔隙率、孔隙交通和孔径方面的难题,而且原料来源丰富,工艺简单[25]。磷酸钙材料还是一种良好的药物载体,含万古霉素聚乳酸/β-TCP复合材料在体外证实对MRSA有作用,但需要在体内的确认[26]。然而β-TCP也具有一些缺点：首先其降解缓慢,有文献报道其降解速度长达0.5～5年；其次生物力学强度不佳,脆性大,不易成形,不能用于负荷部位；第三,无诱导成骨能力。因而需要对β-TCP进行改进,探索更优良的制备方法,或以β-TCP煅烧骨为支架制备复合材料,或与其他物质复合增加其器械强度、韧性和加快降解速率。

2.4 硫酸钙(CS) 医用硫酸钙为半水化合物晶体,在体内完全降解对生物体血钙水平没有明显影响,与水结合后能够变成固体植入物,可以作为水溶性抗生素的载体[27]。临床上应用较多的载万古霉素硫酸钙人工骨可以减少深部感染的发生率[28],在局部释放出的万古霉素浓度高达136.56 rag/L,远远高于万古霉素有效治疗浓度(15～20 mg/L)[29],但是血药浓度平均仅为12.6 mg/L。相对于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥,硫酸钙自凝温度低,不会对周围神经组织造成损伤,漏入椎管内也不会引起异位骨化以及卡压症状。硫酸钙还具有潜在的骨诱导性,其骨诱导性主要来源于降解后释放的钙离子,在弱酸环境的协同下,局部高浓度的钙离子与成骨细胞钙敏感受体结合后,促进骨细胞增殖、分化,调节类骨质形成,参与骨基质的重塑[30]。然而单纯的硫酸钙支架成骨能力有限,只有当骨膜存在的情况下,硫酸钙支架材料才能具有一定的替代成骨性能[31]。另外硫酸钙可以与其他材料复合使用,以提高硫酸钙性能。例如与磷酸钙复合,其物理性能不仅优于硫酸钙,而且药物释放时间提高到22 d之久[32]；与壳聚糖复合,可以降低硫酸钙吸收的速率,提高新骨的骨密度。但是也有研究者发现,硫酸钙骨水泥误入血液可引起肺栓塞导致动物死亡,这是注射型硫酸钙骨水泥的缺点[33]。

可以看出,生物陶瓷材料大多具有生物相容性优良的共性,也具有各自鲜明的特点。近年来在解决氧化锆的黏结强度不足,脆性大；生物活性玻璃降解性能不理想,生物性能不稳定；羟基磷灰石脆性大,生物机械性能不佳等缺点方面都有新的进展。但是探索具有更加完美的骨传导性、骨诱导性和降解性,而且能够被新生骨组织完全替代的完美陶瓷材料,仍然任重而道远。

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国家自然科学基金面上项目(81171734)；云南省应用基础研究项目(2011FZ312)

650032 昆明,成都军区昆明总医院骨科,全军创伤骨科研究所(高 定,徐永清,李福兵)；昆明医科大学研究生部(高 定)

徐永清,E-mail：xuyonqingkm@163.net；李福兵,E-mail：lfbingwilson@sohu.com

R 318.08

A

1004-0188(2014)09-1028-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.09.045

2014-07-10)