高压氧对急性脑梗死作用机制研究进展

白永杰(综述),刘诗翔(审校)

脑血管病以发病率高、致残率高、致死率高、复发率高严重危害中老年人的健康。每年新发脑卒中约200万人[1],70%为缺血性梗死。高压氧(HBO)治疗急性脑梗死受到医疗界的广泛肯定。国内外研究表明,高压氧对血氧分压、氧的弥散能力、抗栓、减轻脑水肿、抗炎、清除自由基、防止细胞凋亡、促进神经修复等均发挥重要作用。现就高压氧对急性脑梗死作用机制综述如下。

1 增加脑后循环及缺血区的血流量

高压氧治疗时,周身血管处于收缩状态,仅后循环不同[2]。高压氧使后循环动脉扩张,改善脑干及网状结构的供氧,利于昏迷患者的苏醒。实验证明[3],在约0.2 MPa下吸氧后,循环血流量增加18%左右。高压氧治疗还能使病灶组织出现反盗血现象,有利于血栓病灶周围的血供。

2 提升血氧分压、氧含量

吸常压氧后,颅内毛细血管动脉端氧压约12 kPa(90 mmHg),血流量减半时,该处氧压降至2.6 kPa(20 mmHg)。若给予0.3 MPa纯氧治疗,动脉氧分压可达285.2 kPa(2140 mmHg),此时毛细血管动脉端氧压达60～73 kPa(480～550 mmHg),纵使动脉血流量减半,氧分压仍比常压时高出很多[4]。依气体融解定律,若温度恒定,气体在液体内的溶解量和分压成正比。由此,高压氧下血浆内溶氧量增加,氧含量增高,可快速增加梗死区域供氧,促进代谢,补充能量,减少酸代谢。

3 提高组织毛细血管内氧的弥散能力

气体弥散常从高压向低压区,其压力差相越大,弥散愈远愈快。脑梗死时,病灶周围组织水肿,导致毛细血管与周围距离增加,压力相对减小,弥散能力减低。高压氧治疗使血氧分压由正常压力时的4.53 kPa升高至32.53 kPa,患者脑灰质的有效血氧弥散距离从30 μm升至70～100 μm[5],达2～3倍之多。

4 降低血黏度,促进血栓吸收

急性脑梗死患者病发时常伴高血黏度综合征,高压氧治疗可使红细胞压积及纤维蛋白原量下降,增强红细胞塑形能力及组织氧合能力[6],同时抑制凝血过程并激活抗凝过程,使凝血酶原时间缩短,血小板凝聚能力降低,红细胞数减少,血黏度下降,血浆生成血栓能力减弱,利于预防血栓形成。吞噬细胞在高压氧条件下活动加强,纤维蛋白酶活性增强,激活纤溶过程,加快血栓融解,促进血栓吸收[7]。

5 降低颅内压、改善脑水肿

在高压氧治疗脑梗死的过程中,脑内小动脉收缩,导致血管床面积减小及脑血流量相对减少。给予0.2 MPa氧压,大脑内血流降低30%,脑压下降37%[8]。颅内血流减少使血液内水分外渗减少,脑水肿减轻[9]。纠正脑组织缺氧后,有氧代谢顺利进行,能量供应充足,细胞膜通透性恢复,胞膜上的Na+-K+-ATP泵再次启动,多余的Na+从细胞内转到细胞外,而胞外的K+转至胞内,细胞内外Na+、K+恢复平衡[10],恢复细胞正常的极化状态,脑电生理功能得到改善。

6 恢复缺血半暗带细胞功能

脑梗死中心区血流处于细胞膜衰竭的阈值之下,致使此区神经细胞产生不可逆损害,梗死周边存在一缺血缺氧带,该区脑血流处于“临界”状态,即神经细胞功能降低,但尚能维持胞内外离子平衡,称缺血半暗带(ischemic penumbra)[2]。该区可持续7～8年或更久。最大限度保护缺血半暗带,是治疗急性脑梗死成功与否的重要环节。高压氧可迅速改善急性期缺血半暗带的供氧,促进缺血半暗带神经细胞功能的恢复[11]。

7 抗炎抗应激反应

急性脑梗死的进展伴有受损脑组织的缺血再灌注,炎症反应都是其重要环节,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、中性粒细胞及白细胞介素等是炎性反应的主要标志物[12]。中性粒细胞细胞质颗粒中过氧化物酶活性的高低可代表中性粒细胞的数量和活性,杨鹰等[13]观察到,高压氧治疗组的大鼠在术后12、24 h的脑组织过氧化物酶含量均较常压氧组低,证明高压氧对缺血脑组织中性粒细胞浸润的干预有重要作用。研究发现,高压氧治疗脑梗死可抑制脑内白细胞浸润,减轻脑组织缺血后炎性反应[14-15]。杨鹰等[16]观察还发现,高压氧通过抑制单核细胞趋化蛋白(MCP-1)的分泌及降低中性粒细胞在内皮细胞株(ECV-304)的黏附,减轻缺血再灌注病灶的炎性损伤。另有报道,高压氧可有效降低患者血浆中肾素、AT-Ⅱ、醛固酮,这意味着高压氧治疗更利于降低脑梗死患者的应激反应,有助于患者的康复[17]。

8 抗自由基作用

在脑梗死的病理生理过程中,自由基损伤是重要环节。由于脑组织缺血、缺氧,导致自由基反应增加,自由基的大量生成通过丙二醛(MDA)含量的增加来表现。在高氧压作用下,体内超氧阴离子(O2-)增多,机体产生过氧化物歧化酶(SOD)的能力增强,SOD促使超氧阴离子歧化成过氧化氢(H2O2),H2O2在体内过氧化氢酶(CAT)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH Px)作用下还原成H2O,从而减少羟自由基(·OH)的产生,脂质过氧化反应被阻断,MDA减少[18]。HBO使体内CAT和GSH Px升高,利于机体提高抗氧化能力[19]。有研究认为[20],HBO可阻止黄嘌呤脱氢酶转化成黄嘌呤氧化酶,而阻断氧自由基的生成。陆磊等[21]研究证实,经高压氧处理的患者,体内一氧化氮(NO)和脂质过氧化物(LPO)含量均较常规治疗者低,CAT、SOD和GSH-PX这些抗氧化剂的含量高于常规治疗者,由此推测,合理的高压氧治疗促进脑梗死患者体内自由基清除剂形成,帮助清除患者体内大量自由基,减轻脑损伤。

9 刺激血管内皮增生,促进侧支循环形成

高压氧治疗中,血氧分压升高,新陈代谢活跃、能量供应增加,脑缺血区的成纤维细胞分裂加快,微血管修复及毛细血管新生,促进侧支循环建立,减轻脑损伤[22-23]。高春锦等[24]观察急性CO中毒模型发现,NO生成减少,外周血内皮细胞(CEC)增多。经高压氧处理后,NO增多,外周血CEC减少。由此证实,高压氧治疗可修复血管内皮,促进内皮细胞的分泌功能。NO恢复使血管平滑肌(VSM)舒张,血管舒张更利于内皮细胞修复。

10 抑制细胞凋亡,促进神经元细胞生长

大量试验证明,脑缺血再灌注损伤时,细胞凋亡对神经元死亡起重要作用,尤其在缺血半暗带[25]。脑缺血、缺氧后主要有3种细胞凋亡途径[26]:(1)凋亡诱导因子诱导的细胞凋亡；(2)线粒体途径引起的细胞凋亡；(3)激活死亡受体,经肿瘤坏死因子(TNF)通路引起的细胞凋亡。黄朔等[25,27]实验证明,磷酸化p38在HBO预处理后的局灶性脑缺血再灌注损伤中得到了抑制；高压氧预处理能够通过减少细胞凋亡,而达到保护脑组织作用。吴伟等[28]研究认为,缺血早期暴露于HBO(2.0 ATA),可上调梗死灶边缘Bcl-2蛋白,下调Bax蛋白表达。在Bcl-2、Bax蛋白表达的同时,HBO组48 h及72 h的高峰期凋亡细胞数量也明显低于缺血组,推断HBO上调缺血Bcl-2蛋白、下调Bax蛋白,可能是减轻脑细胞凋亡的另一机制。马明明等[29]研究发现,急性脑梗死后高压氧干预可以通过增加Map2的表达增强树突修复能力,进而提高梗死灶周围神经的再塑性,梗死后第1 w作用较第2 w更为明显。提示早期HBO治疗脑梗死不但能改善缺血细胞的代谢,减轻细胞凋亡,保护梗死后缺血半暗带组织[30-31],还能促进梗死灶周围神经突起的再生,帮助梗死后神经功能康复。

11 小结

急性脑梗死现仍以常规内科治疗为主。虽然从上个世纪60年代高压氧作为无创性治疗用于脑梗死,并做了大量基础研究,但高压氧临床作用机制研究甚少,对于HBO是否可作为常规疗法治疗脑梗死,国内外仍有分歧。希望有更多临床研究及更高级别的证据为治疗脑梗死提供更可靠支撑。

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