先天性心脏病相关性肺动脉高压的诊治现状和挑战

黄智伟 综述 柳志红 审校

(中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院，北京 100037)

先天性心脏病在活产婴儿中的发病率约为8/1 000，而30%未接受手术矫形的先天性心脏病患者会出现肺血管疾病，其中很大一部分将发展为程度不等的肺动脉高压(PAH)。目前先天性心脏病患者存活到成人的人数增加，成人先天性心脏病患者中PAH患病率为5% ～10%。在过去的20年，由于小儿心脏外科和先天性心脏病介入治疗技术的发展，使得先天性心脏病患者的预后较过去明显改善，先天性心脏病合并艾森曼格综合征的比例由过去的8%下降至4%[1]。然而，先天性心脏病相关性肺动脉高压(CHDPAH)仍是该领域面临的最大挑战，尤其是艾森曼格综合征。CHD－PAH是影响先天性心脏病患者生活质量和生存率最重要的因素之一[2]。现就目前CHDPAH的诊治现状和挑战做一综述。

1 CHD－PAH 的诊断

CHD－PAH的诊断采用国际通用的PAH诊断标准，即静息状态下，心导管测定肺动脉平均压(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺毛细血管楔压≤15 mm Hg且肺血管阻力(PVR)＞3 Wood units[3]。早年将“运动时右心导管测量的 mPAP＞30 mm Hg”作为肺高压诊断标准，但近年已发表的数据并不支持这一标准。有研究显示，50岁以上的健康人在轻度运动过程中大约有50%的mPAP＞30 mm Hg。因此，2008年在加州Dana Point召开的第四届国际肺高压会议上，将运动状态下mPAP＞30 mm Hg的诊断标准废除。

2 CHD－PAH的流行病学

中国尚无CHD－PAH的流行病学资料。根据国外的统计资料显示，因为就诊晚或者没有接受手术的原因，CHD－PAH 的发病率估计在 5% ～ 10% 之间[4]。CHD－PAH发生发展的危险因素包括:缺损的大小、类型、分流量、环境因素和遗传易感性等等。一般来说，缺损越大、分流量越多，出现PAH的可能性越大，在室间隔缺损(VSD)、房间隔缺损(ASD)及动脉导管未闭中，VSD更容易形成PAH。研究表明，2岁时仍未接受手术的VSD患者，约有10%合并PAH，如果VSD的直径＞1 cm，50%的患者可能形成艾森曼格综合征。CHD－PAH的形成与基因多态性相关，虽然具体原因尚不明确，但这点在临床上已得到证实。比如同样的先天性心脏病，某些患儿在出生后的第一年即进展为不可逆的肺血管病变，而另一些患儿尽管也有肺血管病变，但PVR多年维持在可接受的水平。研究发现，6%的CHD－PAH患者存在骨形成蛋白受体－2的基因突变[5]。对基因变异在CHD－PAH所起作用的进一步研究可能有助于判断哪些先天性心脏病患者在婴儿期即应接受手术治疗。但早期干预治疗能否终止或逆转肺血管病变的进展仍不明确。

3 CHD－PAH的病理生理学

虽然CHD－PAH的病因、预后与特发性肺动脉高压(IPAH)不同，但两者的组织病理学改变是相似的，如中膜增厚、丛样病变等。早在1958年时Heath和Edwards[6]就发表了肺血管病的 Heath－Edwards 病理分级:Ⅰ级:中层肥厚、外膜增厚并纤维化而无内膜增生;Ⅱ级:中层肥厚与内膜增生(动脉直径＜300 μm);Ⅲ级:内膜纤维化与中层肥厚，广泛的血管闭塞(动脉直径300～500 μm);Ⅳ级:血管扩张、中层变薄、丛样病变;Ⅴ级:中层纤维化、血管瘤样扩张;Ⅵ级:在Ⅴ级病变的基础上出现坏死性动脉炎。一般而言，Heath－Edwards病理分级Ⅲ级以下的肺血管病变是可逆的。有趣的是，尽管CHD－PAH的病理改变与IPAH的相似，但两者的丛样病变构成不同。前者形成的是多克隆增生的内皮细胞，而后者形成的是单克隆增生的内皮细胞。Rabinovitch等[7]在先天性心脏缺损修补术中对肺活检的血管病理变化进行了形态测量(中间层)，并找出与 Heath－Edwards病理分级的相关关系，以及手术后mPAP与PVR的相关关系。分级如下:A级:肌层向远端非肌性的动脉延伸，间或有轻度中层增厚，但超过正常的1.5倍;B级:肌层延伸如A级，但肌层增厚更明显。此级又分为两个亚级:轻B级:中层大于正常1.5倍和重B级:肌层厚度比正常大2倍;C级:有重B级的特点，与肺泡相比周围动脉数相对减少，且变小。C级又分为:轻C级(有一半以上的动脉存在)和重C级(只有一半或少于一半的动脉存在)。Heath－Edwards肺血管病理变化的分级方法对术后晚期PAH严重程度的预测不够准确。比如在2岁内施行手术的幼儿，即使有严重内膜病变Heath－EdwardsⅢ级，如果肺血管的生长和发育在形态测量上是属于A级或轻B级，即不能预示患者术后会有持续的PAH和高PVR。说明形态测量分级法比Heath－Edwards分级法更能反映肺血管病变的实际情况。同时提示对大的VSD患儿应尽早手术，这是防止肺血管床持续恶化的最佳手段。

体循环血量通过先天性缺损流向肺循环，肺血流量增加和肺动脉压力增高，导致内皮细胞受损，血小板和白细胞即可黏附到受损部位。此外，细胞外基质表现为退行性变和释放的生长因子导致平滑肌细胞肥大增殖。内膜的增殖和纤维化导致小血管管腔狭窄，进而闭塞。继发于内皮损伤的免疫炎症反应和血栓，进一步导致了肺小血管的阻塞。内皮功能的障碍使血管收缩因子(内皮素、血栓素A2)和血管舒张因子[(一氧化氮(NO)、血管活性肠肽、前列腺素I2]比例失调，导致肺血管收缩。结果是肺血管重构、肺血管床减少，PVR进行性升高。肺血管病变使先天性心脏病的左向右分流减少，进而导致血流逆转，产生紫绀症状。红细胞增多症则继发于缺氧。正常情况下，肺循环是一个低阻力、低压力、高容量的系统，当肺循环血量增多时，肺血管床会反射性地扩张，PVR降低，而一旦出现PVR高于正常范围，说明已经存在肺血管病变。肺血管重构后PVR升高，由于右心室对压力负荷较为敏感，使右心室肥厚扩张，最终导致右心衰竭[8]。

三尖瓣前ASD与三尖瓣后VSD的分流对肺血管的损伤是不一样的，主要归因于二者血流动力学上的差异。单纯由肺血流增加所致的层状切应力可能和三尖瓣后分流病变(如VSD)所致的层、环状切应力不同[9]。这与临床也是相符合的。ASD合并PAH的患者要比VSD合并PAH的患者少得多。

4 CHD－PAH 的分类

2008年在美国Dana Point举行的第四次PAH会议上，世界卫生组织(WHO)根据1998年和2003年肺高压的分类提出新的 CHD－PAH 分类[10]。CHD－PAH划分为第一大类的第四小类:相关因素引起的PAH。除了以往的划分外，此次分类的另一亮点是对CHDPAH进行了更为详细的划分，即(1)艾森曼格综合征;(2)先天性心脏病合并PAH，缺损有矫治的可能但有风险;(3)先天性缺损小分流少相关的PAH;(4)先天性心脏病矫治术后出现的PAH。2013年，第五次世界PAH会议在法国尼斯召开，会议对成人CHD－PAH的分类在Dana Point分类的基础上进行了进一步的调整:(1)艾森曼格综合征;(2)左向右分流:可手术或者不可手术;(3)PAH合并先天性心脏病;(4)术后PAH。这一新的分类与儿童CHD－PAH相一致，有利于临床医师评估病情、指导治疗、提高对CHD－PAH的认知水平。主要体现在小缺损合并PAH和先天性心脏病矫治术后出现的PAH这两个方面。某些缺损小的先天性心脏病，从分流对肺血管损伤的角度考虑是无法解释肺血管病变的。多数学者认为这些先天性心脏病患者本身存在PAH的遗传素质，小缺损引起的轻微血流动力学改变可能启动和激活了体内的某种机制，对肺血管内皮系统造成持续损伤，最终导致了PAH的形成;也有专家认为可能这一先天性缺损与PAH的形成和进展关系不大，只是作为一个并存的畸形存在。对小缺损型合并PAH这一分类中缺损大小的定义目前尚存异议，按照成人标准指经超声测量后VSD＜1 cm、ASD＜2 cm。国内外的先天性心脏病学者对此持有异议，他们认为 ASD＜10 mm、VSD＜5 mm、动脉导管未闭＜5 mm应为小缺损定义。关于小缺损的最终定义有待商榷，但小缺损合并PAH的先天性心脏病这个概念的提出，使人们意识到这一类疾病的重要性，在其临床处理中，需要全面考虑是否闭合小缺损。

5 CHD－PAH的病情评估

由于先天性心脏病心脏外科和介入治疗技术的提高，年龄不再是影响手术时机的主要因素。先天性心脏病的患者能否手术取决于术前肺血管病变的严重程度。临床查体结合胸片、心电图和超声心动图能够为大部分患者(尤其是1～2岁以下儿童)的手术矫治提供足够的信息。然而对于CHD－PAH的年长儿童和成年人，他们的手术抉择十分困难。目前尚无一可靠的方法来判断CHD－PAH的肺血管病变严重程度是否可逆。因此对于CHD－PAH的先天性心脏病患者的手术可行性评估是亟需解决的问题。

5.1 临床评估

婴幼儿的心脏杂音提示高血流动力型PAH，可能不合并或合并轻微的肺血管病变。心脏增大、胸片中肺血增多、左心负荷增加、两心室肥厚进一步验证左向右分流的存在。此时患者可行手术治疗。大量体肺分流的年长儿童，出现紫绀且无心脏杂音和分流存在时，手术机会可能性很小，此时心脏大小可能正常或轻度增大，而心电图提示右心室肥厚。介于上述婴幼儿和年长儿童两者之间的患儿，可通过心导管检查获取静息状态下和应用肺血管扩张剂后的血流动力学参数。

对于紫绀型的先天性心脏病患者，临床评估难以对其手术可行性做出准确分析。完全大动脉转位的患儿，其严重紫绀是由于静脉血液未充分氧合，与肺血管病变无关，如果仅出现轻度紫绀，则说明患儿已经合并严重的肺血管病变。一般而言，1岁以内的婴儿，动脉血氧饱和度＞85%提示可以手术治疗。

手术可行性评估时，医生应当考虑到可能影响临床评估的合并症。这些合并症包括上气道阻塞(如Down氏综合征)、肺实变、肺泡陷闭等。

大面积ASD的患者出现紫绀时并非完全由肺血管病变导致，可能存在其他导致紫绀的原因，包括无顶冠状静脉窦、ASD面积较大导致的下腔静脉血流直接汇入左心房、右心室发育不良等[11]。

6分钟步行距离和WHO心功能分级在评估CHDPAH患者的病情方面有一定的参考价值。

5.2 心脏导管检查

在所有临界病例，为了进行决策，必须行心脏导管检查，它可提供重要的信息，如:肺血流和体循环血流之比、PVR、肺血管与体循环血管阻力之比(PVRI/SVRI)。由于年龄、个体变异性、缺损部位等可以影响可操作性的状况，单独基于PVR的判断可能是不正确的。在血管扩张剂激发时氧耗量可能是不同的，其次假定的静脉血饱和度，所有这些假定均可导致PVR的错误。为了避免这些错误，许多专家推荐使用PVRI/SVRI评估病情。由于体循环阻力受几个变量的影响，这一比率也不是理想的指标。

尽管如此，PVR＜6～8 Wood units被认为处于可手术的范围。心导管检查时，首先在基础状态获得血流动力学数据，如呼吸室内空气。在使用肺血管扩张剂后重复测定血流动力学参数以评估可逆性。测定肺血管反应性的药物包括:100%氧气、吸入NO、静脉前列环素、腺苷、吸入伊洛前列环素。在发展中国家大多数中心NO难以获得。而且，吸入NO的剂量和时间没有标准化。中国使用较多的是100%氧气，近年也有少数单位用吸入伊洛前列环素。研究证实[12－13]吸入伊洛前列环素来评价肺血管反应性是可行的、安全的。多数学者认为在IPAH使用的肺血管反应性的阳性标准[14]并不适用于CHD－PAH。有的专家认为吸入肺血管扩张剂后PVR与体循环的比值下降＞10%或者两者的比值＜0.27即可认为患者的肺血管病变可逆，缺损有手术的可行性。

5.3 肺活检

在临界状况下，如怀疑存在晚期肺血管病或对手术可行性存在疑问，肺活检可提供一定帮助[15]。诊断性肺活检的适应证:若临床和血流动力学数据(包括心导管术时的血管扩张反应)难以解释或模棱两可。CHD－PAH的肺活检，经皮肺穿刺活检取得的肺组织太小，很难通过病理检查获得满意的结果，往往需要开胸肺活检。另外，由于组织学改变分布不均一，在特定的标本甚至可能无特征性的组织学改变，肺活检的预测值存在争议。因此，在遇到临界病例时，很少有先天性心脏病诊治中心会进行诊断性肺活检来评价患者的肺血管病变严重程度来决定是否手术。

5.4 分流的暂时关闭(试封堵)

尽管小儿心脏外科取得了长足的发展，对于CHD－PAH的治疗，先天性心脏病介入治疗在评估肺血管病的严重程度方面优于外科手术。对于临界病例，可以通过试封堵来初步判断肺血管病的严重程度。国内学者提出试封堵后肺血管病变的可逆指标有:(1)肺动脉压下降或不升高;(2)主动脉压不降低;(3)症状、体征没有加重。若试封堵后，血流动力学参数满足以上3个条件，考虑患者的肺血管病变可逆。需要强调的是目前缺乏此类患者长期随访的结果。从该中心中期随访的结果来看，大多数患者术后症状改善，活动耐力提高。少数患者尽管症状改善，但术后存在持续的 PAH[16]。

此外，Smadja等[17]研究发现循环内皮细胞的数量在不可逆CHD－PAH组显著高于可逆性CHD－PAH组和对照组，循环内皮细胞的数量与年龄、循环祖细胞的数量没有关系。因此，循环内皮细胞的数量可作为血管反应性的独立评价因子，作为内皮损伤的非侵入性生物标记物，作为先天性心脏病合并不可逆PAH的治疗策略的辅助参考指标。

6 CHD－PAH的处理策略

6.1 一般治疗

保持生理平衡，预防并发症如感染性心内膜炎;避免妊娠、重体力劳动，妊娠会显著增加CHD－PAH妊娠妇女的病死率[18];避免高原反应;避免不必要的心脏手术，如果是急诊手术，那么需要有先天性心脏病和PAH诊治经验的医生和有经验的麻醉科医生协助完成手术。

6.2 畸形的矫治

对可逆性肺血管病变的先天性心脏病患者，直接矫治心脏畸形是阻止肺血管病变发展的最重要手段，术后肺动脉压力和PVR可显著降低，大多数患者的肺血管病变恢复正常。年龄＜1～2岁的婴儿，如果存在大的VSD或动脉导管未闭，宜尽早手术治疗。二尖瓣狭窄的患者，肺静脉高压的缓解可逆转肺血管病变，一旦不可逆的PAH已经形成，治疗只能是对症的。对于PVR非常高，已经存在明显的右向左分流的患者来说，矫治心脏畸形不仅不能降低肺动脉压力和PVR，还有可能使肺动脉压力急剧上升导致PAH危象，甚至猝死。

对于PAH合并小缺损的先天性心脏病患者，处理要慎重。既往认为小缺损关闭后，肺血管病变会恢复正常。然而进一步随访发现，部分患者的肺血管病变，不仅没有减轻，反而进行性加重。提示其可能为IPAH合并小缺损，这类患者给予PAH的靶向药物治疗是首选。

6.3 药物治疗

6.3.1 吸氧

Sandoval等[19]进行的一项研究表明，夜间吸氧对艾森曼格综合征的患者并无益处。但多数专家仍建议对动脉血氧分压＜60 mm Hg的患者给予吸氧治疗，且每日＞15 h。

6.3.2 抗凝

关于CHD－PAH患者使用口服抗凝剂和抗血小板药物尚未形成共识，合并肺内血栓形成，无或轻微咯血的患者可给予口服抗凝剂，对于无肺内血栓的患者不作常规推荐使用。

6.3.3 地高辛

对存在右心衰竭的CHD－PAH患者，可以考虑使用地高辛。但尚无长期随机对照研究证实CHD－PAH患者使用地高辛治疗获益的资料。

6.3.4 利尿剂

右心功能不全可导致体液潴留、中心静脉压升高、肝淤血、腹水和下肢水肿，建议对存在容量超负荷的CHD－PAH患者给予利尿剂，同时注意补钾治疗。

6.3.5 肺血管扩张剂

肺血管扩张剂主要是根据PAH发病机制研发的靶向治疗药物。是近20年来，PAH治疗最为热议的领域。PAH靶向治疗药物用于CHD－PAH患者的报道逐步增多。The BREATHE－5随机对照研究[20]表明，内皮素受体拮抗剂波生坦(bosentan)能够改善艾森曼格综合征患者的血流动力学效应，降低肺动脉压力及PVR，改善患者的活动耐力。此外，前列环素及其类似物、5－磷酸二酯酶抑制剂对先天性心脏病合并PAH也有改善作用[21－23]。新型的肺血管扩张剂 riocigua，一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，能够直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，增强其对低水平NO的敏感度，研究表明该药治疗 CHD－PAH同样有效[24]。2010年美国《循环》杂志发表的一篇文章表明[25]，选择性的肺血管扩张剂能够改善艾森曼格综合征患者预后。让人感到惊喜的是有关按传统观点不能矫治的CHD－PAH患者，经予靶向药物治疗后成功施行手术的个案报道在增加[26]。惊喜的同时，需冷静思考。这些患者畸形矫治后的风险获益比如何?PVR降到何种程度，畸形矫治是安全的?这种先予靶向治疗后手术的方法适用于哪些CHD－PAH患者?

6.4 外科治疗

研究发现，存在卵圆孔开放比卵圆孔关闭的IPAH的患者生存时间长，而因ASD致艾森曼格综合征的患者比房间隔完整的IPAH的预后要好。这些临床发现，促使单向活瓣修补术的诞生和房间隔造口术的应用。这两种手术虽然导致右向左分流，但可减轻右心对左心的压迫，改善左心腔的充盈，从而提高心排血量及全身氧运输，抵消手术导致的低氧血症，同时它降低了右室后负荷，减缓了右心衰竭的进展，延长了患者的生命。对药物治疗无效的先天性心脏病终末期患者来说，肺或心肺联合移植仍是主要的治疗措施。

总之，早期诊断并及早手术和/或介入治疗先天性心脏病是预防不可逆的肺血管病的最佳方式。CHD－PAH患者具有个体差异性，应当通过各种检查，包括心脏导管术在内，结合病史全面评价临界患者手术的可能性。近年来随着人们对CHD－PAH发病机制认识的不断提高及在治疗方面取得的进展，提高了CHD－PAH患者的生活质量，改善了其预后转归。但对于先天性心脏病合并重度PAH患者，尤其是存在不可逆肺血管病变者，如何干预使其最大程度获益，仍需不断探索研究[27]。

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