妊娠并发血小板减少症的病因及研究进展

陈 蓉，袁凯锋

(1.泸州市人民医院，四川 泸州 646000;2.泸州医学院附属医院，四川泸州 646000)

血小板减少症是妊娠常见的并发症，其发生率占妊娠总数的3.7%。妊娠并发血小板减少症可由妊娠并发症或多种内科疾病引起。不同病因引起的血小板减少，对母亲及新生儿的预后和死亡率相差很大。如果治疗处置不当可导致妊娠、分娩、手术或麻醉过程中发生严重的出血，直接威胁孕妇及胎儿的生命安全。本综述主要讨论妊娠并发血小板减少症常见病因、发病机理和处理策略，希望能为妊娠并发血小板减少症患者提供有意义的临床信息。

1 妊娠相关性血小板减少症

妊娠相关性血小板减少症，又称为妊娠期血小板减少症或良性妊娠期血小板减少，是妊娠期血小板减少最常见的原因，约占妊娠期血小板减少患者的75%［1］。Boehlen 等［2］研究显示正常妊娠妇女血小板计数分布与非妊娠妇女相比发生生理性左移，因此出现部分妊娠妇女血小板计数低于正常范围的情形，即血小板计数＜100×109/L。产生这一现象的原因并不清楚，可能与妊娠期间血液稀释、血小板生成减少或血小板消耗增加有关。妊娠相关性血小板减少症通常发生在妊娠中期和晚期，临床表现为轻度的血小板减少，多数专家认为血小板计数一般不低于70×109/L。然而一些报道显示，部分发生严重血小板减少的妊娠妇女经过激素治疗无效，但分娩后血小板恢复正常，该类患者符合妊娠相关性血小板减少症的特点。由此可见，伴发严重血小板减少的妊娠妇女不能完全排除妊娠相关性血小板减少症。

妊娠相关性血小板减少症目前缺乏确诊实验，因此诊断该病需要排除其他引起血小板减少的原因，如:免疫性血小板减少症、结缔组织疾病、骨髓增生异常综合征、药物、感染、毒物、射线等。如果患者妊娠前即存在血小板减少，妊娠期间的血小板减少往往考虑为其他因素引起。

2 免疫性血小板减少症

免疫性血小板减少症不是妊娠期间血小板减少的常见原因，约1‰～0.1‰的妊娠期间血小板减少的患者与该类疾病有关［3］。该类疾病包括原发性免疫性血小板减少症和继发性免疫性血小板减少症，后者往往由病毒感染(如:HIV、肝炎病毒等)、幽门螺杆菌、药物、自身免疫性疾病等引起，没有发现继发因素则考虑为原发性免疫性血小板减少症。

妊娠期间免疫性血小板减少症的临床表现与一般的免疫性血小板减少症相同，出血程度与血小板计数水平相关，可以表现为鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑瘀点，严重的可以出现呼吸道、消化道、泌尿道出血，甚至颅内出血。因为妊娠期间免疫性血小板减少症能够发生在妊娠期任何时间，往往与妊娠相关性血小板减少症难以区分，所以妊娠前存在免疫性血小板减少的相关疾病的病史对鉴别十分重要［4］，必要时可考虑激素诊断性治疗。

妊娠期间免疫性血小板减少症的治疗目的是预防出血，大约30%该类患者需要治疗，对于血小板计数＞(20～30)×109/L且没有出血表现的妊娠期患者往往临床随访［5］。然而，对于需要进行硬膜外麻醉的患者，由于血小板过低会增加硬膜外血肿发生的风险，该类患者需要积极提高血小板计数，目前建议血小板计数＞75×109/L是进行硬膜外麻醉的安全水平［6］;一些专家对于非计划的剖宫产患者，建议血小板计数至少需要＞50×109/L。

糖皮质激素是治疗免疫性血小板减少症一线用药，对于并发妊娠患者同样有效，有效率为70% ～80%;继发性免疫性血小板减少症患者重点治疗原发疾病。然而，糖皮质激素的使用能引起一系列严重副反应，如:妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎膜早破、胎盘早剥等;研究显示，妊娠早期大剂量使用糖皮质激素可引起胎儿发育异常，如唇裂等［7］。因此，糖皮质激素对于妊娠期患者应尽量避免使用或最小有效剂量使用。一些专家认为，考虑到糖皮质激素的副反应，应当将丙种球蛋白封闭治疗作为妊娠期间免疫性血小板减少症的一线用药。如果患者对单用糖皮质激素或丙种球蛋白封闭治疗无效，可以考虑将两种方案联合使用以提高疗效，尤其主张联合大剂量糖皮质激素冲击治疗［6］;如果上述方案无效，妊娠期间进行腹腔镜切除脾脏也可考虑，为避免早期流产以及长大子宫对手术视野的影响，切脾时间尽量在妊娠中期进行。

对于并发难治性免疫性血小板减少症的妊娠妇女，需考虑使用免疫抑制剂，但由于这类药物的毒性和致畸作用往往限制了治疗的选择。目前硫唑嘌呤已经被证实能够安全地运用于伴有肾移植或炎性肠病的妊娠妇女;环孢素A也能够安全地运用于孕妇。利妥昔单抗已经运用于伴有免疫性血小板减少症的妊娠妇女，虽然有发现能够引起新生儿B淋巴细胞成熟延迟的报道，但临床上没有发现明显的不良后果［8］。

3 先兆子痫

先兆子痫是妊娠相关死亡的常见原因之一。当患者妊娠前血压正常，妊娠20周以后血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以及24小时尿蛋白定量≥0.3 g时，即诊断发生先兆子痫［9］;是否出现头痛、眼花、恶心、胃痛及呕吐等症状并不是诊断的必要条件。胎盘的存在是先兆子痫发生的必需条件，葡萄胎患者也可发生先兆子痫。先兆子痫时滋养细胞浸润仅达蜕膜层螺旋动脉，因而导致胎盘缺血，此病理现象也称之为“胎盘浅着床”。体外和体内试验已证实，先兆子痫患者滋养细胞黏附分子表型转换受阻，子宫螺旋小动脉生理重塑障碍。

超过50%的先兆子痫患者发生血小板减少，且血小板减少的程度与先兆子痫的严重程度呈正相关。少数患者在发生先兆子痫之前即出现血小板减少，故在鉴别妊娠期血小板减少原因时，对于中晚期妊娠患者，需注意是否由先兆子痫引起。目前研究已证明可溶性fms样酪氨酸激酶－1(sFlt1)是血管内皮生长因子(VEGF)的天然拮抗剂，先兆子痫胎盘中sFlt1分泌和表达增加，sFlt1能与循环中的VEGF结合，抑制VEGF与其受体即含激酶插入区受体(KDR)和fms样酪氨酸激酶的相互作用，最终阻滞VEGF的生物学效应［10］;sFlt1同时能与人胎盘生长因子(PIGF)结合并抑制其生物学效应，结果PIGF/VEGF比值逆转，脂质过氧化产物/超氧化物歧化酶产物比值增加，导致内皮损伤，激活凝血和血小板系统，引起血小板减少［11］。

处理先兆子痫最有效的治疗方法是终止妊娠。治疗原则为妊娠≥34周立即终止妊娠，妊娠＜34周在母、儿病情平稳的情况下，可以积极治疗48小时终止妊娠。产妇胎盘娩出后，先兆子痫症状能够明显减轻。

4 HELLP综合征

HELLP综合征以溶血(hemolysis，H)、肝酶升高(elevated liver enzymes，EL)和血小板减少(low platelets，LP)为特点，属于严重的妊娠并发症，在妊娠妇女的发生率为0.5% ～0.9%，在并发先兆子痫的妊娠妇女的发生率为10%［12］。HELLP综合征往往伴有血小板减少，对于血小板减少的孕妇应当警惕该病的可能。

目前HELLP综合征的诊断标准包括:①血管内溶血:外周血涂片见破碎红细胞、球形红细胞，胆红素≥20.5 μmol/L，血清结合珠蛋白 ＜0.25 g/L;②肝酶升高:ALT≥40 U/L或AST≥70 U/L，LDH≥60 U/L;③血小板减少:血小板计数＜100×109/L。由于目前实验室所应用检验方法与过去不同，所以AST或ALT≥40 U/L，LDH≥200 U/L，即超过实验室正常值范围就可以诊断［13］。溶血、肝酶升高、低血小板3项指标全部达到以上标准为完全性HELLP综合征，其中任1项或2项异常，未全部达到上述标准的称为部分性HELLP综合征。约70% 的HELLP综合征发生于产前，另30%通常发生在分娩后48 h内。HELLP综合征与先兆子痫有相似的临床表现，HELLP综合征并发高血压占50% ～60%，发生蛋白尿超过75%，临床上需注意鉴别。

各种药物并不能治愈HELLP综合征，其最有效的治疗方法为终止妊娠。治疗原则为妊娠≥34周立即终止妊娠，妊娠＜34周在母、儿病情平稳的情况下，可以积极治疗48小时终止妊娠。HELLP综合征通常在妊娠终止后数天缓解;但是少数HELLP综合征患者，血小板减少和LDH升高可持续数周。对于终止妊娠后持续存在血栓性微血管病变的患者，可以考虑采用血浆置换和糖皮质激素联合治疗，以达到迅速缓解病情的目的［14］。

5 血栓性血小板减少性紫癜

血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，起病急骤，病情严重，不是妊娠妇女所特有，但妊娠妇女发生率增加。典型的临床表现为微血管病性溶血、血小板减少、神经系统症状、发热和肾脏损害。然而考虑到该病尽早治疗的重要性，对于存在微血管病性溶血和血小板减少患者，在排除其他疾病的情况下，应当考虑TTP。目前研究显示TTP的发生与ADAMTS－13严重缺乏有密切的关系。ADAMTS－13是一种金属蛋白酶，它能够剪切超大vWF多聚体。在ADAMTS－13严重缺乏的条件下，超大vWF多聚体在血液中明显增加，引起血小板聚集形成血小板血栓栓塞微循环，导致TTP的发生［15］。ADAMTS－13严重缺乏通常与自身抗体形成有关，少数为先天性ADAMTS－13缺乏。

血浆置换是治疗TTP的最有效方法。妊娠与非妊娠TTP患者经血浆置换治疗有效率均为80%左右。虽然ADAMTS－13严重缺乏通常与自身抗体形成有关，在理论上糖皮质激素的使用是合理的，但是随机对照研究显示糖皮质激素治疗TTP患者的疗效并不确切，考虑到糖皮质激素对孕妇和胎儿的副作用，对于妊娠并发TTP患者须慎重使用。间断输注新鲜血浆对治疗TTP是有益的，但缺乏标准方案，往往凭经验治疗，一般认为ADAMTS－13水平应当维持在15%以上［16］。同时应注意，与先兆子痫和HELLP综合征不同，终止妊娠并不能缓解TTP。

6 弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血(DIC)是一种发生在多种疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致弥散性微血管内血栓形成，凝血因子被大量消耗，引起全身性血栓－出血综合征。该病的发生在产科常见于胎盘早剥、羊水栓塞、子宫破裂等病理产科，以上原因导致组织因子大量进入孕妇体内，激活凝血系统，导致凝血因子和血小板大量消耗，引起血小板减少和凝血功能异常，严重情况可导致患者休克、多器官功能衰竭、重要脏器出血而引起死亡。

针对诱发DIC的原发病的治疗是终止DIC病理过程的最为关键和根本的治疗措施。凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者，凝血功能紊乱往往能自行纠正。同时，相应的支持治疗，特别是纠正凝血功能紊乱的治疗是缓解疾病的重要措施。对于病理产科，终止妊娠、清除残留胎盘甚至切除子宫往往能有效扭转病情。对于羊水栓塞、感染性流产等疾病，肝素5 000～10 000 U的负荷剂量同时使用血液成分替代治疗，然后用500～1 000 U/h的肝素维持治疗，多数专家认为可考虑使用，直到原发疾病得到改善再停药［17］。

7 其他引起血小板减少的原因

对于血小板减少的患者，均应进行外周血涂片镜下计数血小板，以排除抗凝剂乙二胺四乙酸引起血小板聚集而导致“假性血小板减少”。骨髓造血组织病变，如:骨髓增生异常综合征、急性白血病、再生障碍性贫血、骨髓纤维化、恶性肿瘤细胞骨髓转移等，均可引起血小板减少，需要行骨髓穿刺以及骨髓活检协助诊断。

综上所述，妊娠期血小板减少的原因很多，不同原因引起的血小板减少对妊娠造成的影响不同，结局和预后也不同。所以准确地判断妊娠血小板减少的病因，并针对不同病因进行相应的合理有效治疗和处理，才能防止其造成严重后果。

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