阿立哌唑口崩片治疗精神分裂症的有效性Meta 分析

李媛媛，王红英，崔利军，桑文华，闫洪娟，李聚彩

(1.河北省第六人民医院，河北 保定071000;2.邯郸市第一医院 老年病二科，河北 邯郸056000;3. 河北医科大学第三医院 脊柱科，河北 石家庄050051)

精神分裂症是一种常见的精神疾病，给社会和家庭带来了沉重的负担，也使患者本人的生活质量下降。目前，对精神疾病的治疗中，药物治疗占据越来越重要的地位，成为精神医生的首选治疗方法。随着对精神药理研究的深入，抗精神病药已由第一代传统的典型抗精神病药发展到第二代非经典型抗精神病药，其发展取得了突破性进展。其中非典型抗精神病药具有锥体外系副作用小，疗效好等优点，且能提高患者的生活质量，因而在临床上应用较为广泛。

阿立哌唑口崩片是一种新剂型，作为一个新型的抗精神分裂药物，其可改善患者抑郁症状、阴性症状及认知等，同时也可以改善患者阳性症状，从药理上说，该药既可作为突触后的多巴胺受体拮抗剂，也可以成为突触前多巴胺受体激动剂。

本研究使用Cochrane 系统评价的方法评价阿立哌唑口崩片的疗效，为本药的有效使用提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除标准

1.1.1 研究类型:随机、半随机及临床对照试验。

1.1.2 研究对象:确诊为精神分裂症的患者:精神分裂症采用《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD - 3)精神分裂症诊断标准［1］。

1.1.3 干预措施:阿立哌唑口崩片与其他抗精神病药比较。

1.1.4 结局指标:以PANSS 量表减分率、SANS 量表减分率、BPRS 量表减分率判定临床疗效。

1.2 文献检索

计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、CNKI 数据库。使用“阿立哌唑口崩片”、“阿立哌唑口腔崩解片”、“精神分裂症”等作为检索词并同时结合自由词和各数据库的主题词进行检索。再通过手工方式筛查纳入文献的参考文献。

1.3 质量评价及资料提取

由2 名评价员独立筛选研究，并按照Cochrane系统评价手册5.0 版推荐的质量评价标准评价纳入研究的质量，包括:(1)随机方法;(2)分组隐藏;(3)盲法;(4)失访及处理;(5)基线水平。筛查文献及进行质量评价时意见不一致通过讨论解决，或提交第三方判定。最后按预先设计的资料提取表提取资料，包括纳入研究的一般资料，如设计类型、病例数、病例年龄、疾病分期、干预措施、观察期、结局指标等;不良反应及有效性指标结果等。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网RevMan 5.0 软件进行统计分析。以相对危险度(relative risk，RR)作为疗效分析的统计量，并给出95%可信区间(95%CI)。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析并采用χ2检验判断各研究间是否存在统计学异质性。若异质性检验结果无统计学意义(P≥0.05，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta 分析，反之则采用随机效应模型。数据无法合并分析的采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检出相关文献70 篇，剔重后余53 篇。阅读题目和摘要后排除不符合纳入标准文献26 篇，剩下难以判断的通过查阅全文排除20 篇，最终纳入7 篇文献。

2.2 纳入研究特征

纳入的7 篇文献中有2 篇［2，7］报告了阿立哌唑口崩片与利培酮片的比较，1 篇［3］报告了阿立哌唑口崩片与阿立哌唑片的比较，2 篇［4，8］报告了阿立哌唑口崩片与舒必利的比较，2 篇［5-6］报告了阿立哌唑口崩片与奋乃静的比较，均为RCT 研究(表1)。

2.3 质量评价

纳入的7 个RCT 均未描述使用的随机方法、分配隐藏及是否采用盲法。所有研究都描述了退出、失访情况，其中4 个有退出/失访，但均未采用ITT分析(表2)。

表1 阿立哌唑口崩片治疗精神分裂症文献的基本情况Tab 1 The baseline data of literature for Brisking treating Schizophrenia

表2 纳入文献质量评价表Tab 2 The quality evaluation of the selected literature

2.4 阿立哌唑口崩片治疗精神分裂症的有效性分析

(1)3 个RCTs 比较了阿立哌唑口崩片与其他非经典抗精神病药间的疗效，综合分析结果显示:异质性检验结果显示研究间差异无显著性意义(P =0.62，I2=0%)，故采用固定效应模型进行合并分析。Meta 分析结果显示两组间差异无显著性意义［RR=1.01，95%CI(0.93，1.10)，P =0.77］，可见，阿立哌唑口崩片与其他非经典抗精神病药物间疗效的差异无显著性意义(图1)。

(2)有4 个RCTs 比较了阿立哌唑口崩片与经典抗精神病药物间的疗效，Meta 分析结果显示:异质性检验结果显示研究间差异无显著性意义(P =0.99，I2=0%)，故采用固定效应模型进行合并分析。Meta 分析结果显示两组间差异无显著性意义［RR=1.02，95%CI(0.95，1.09)，P =0.68］，可见，阿立哌唑口崩片与经典抗精神病药物间疗效的差异无显著性意义(图2)

图1 阿立哌唑口崩片与其他非经典抗精神病药间的疗效比较Fig 1 The efficacy comparative between brisking and non-classical antipsychotics

图2 阿立哌唑口崩片与经典抗精神病药物的疗效比较Fig 2 The efficacy comparative between brisking and classical antipsychotics

3 讨 论

3.1 抗精神病药的优缺点

氯丙嗪、奋乃静等典型抗精神病药能改善精神分裂症患者的症状，但不少服用这些药物的患者会出现运动系统不良反应，导致生活质量下降，难以回归社会，医患关系受损，患者不服从治疗，从而增加了复发的危险性，给社会、卫生机构和患者家庭带来明显的经济负担。典型抗精神病药不良反应多，对心血管及肝脏毒性较大，用药剂量较大所引起的副作用明显。特别是严重的EPS 导致患者持续的功能损害、病耻感和治疗依从性差。对精神分裂症的疗效主要限于阳性症状，因此，在临床应用上受到一定限制。

氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑等非典型抗精神病药的问世，为精神病患者的药物治疗带来了曙光。与传统的抗精神病药相比，新型抗精神病药的优势不仅体现在对精神病患者急性发作的治疗上，还包括EPS、TD 等副作用小，无需配合抗胆碱药使用;治疗的耐受性和依从性较好;在改善阳性、阴性症状和认知功能方面的治疗作用强，较少或不会引起EPS，不会因催乳素水平升高而导致内分泌的不良反应等。非典型抗精神病药的主要不良反应主要包括:(1)易引起躁狂;(2)增加代谢综合征发生的风险;(3)增加心血管疾病发病率;(4)可能引起EPS 和TD;(5)易产生抗胆碱能不良反应等。

3.2 口腔崩解片的优点

口腔崩解片是指药物置于舌面，遇唾液迅速崩解，不需用水或只需用少量水，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂［9］。口腔崩解片具有以下优势:(1)减少某些病人的吞咽困难，提高依从性，特别是一些特殊人群的用药和老、幼等吞咽困难者。据统计，有50%的患者对处方制剂感到不适应;有30%的患者感片剂和胶囊难于吞咽或有吞咽困难，特别是老年人和儿童。据美国的调查，患者对于药品制剂的不适应性导致美国经济每年的损失达到1 000亿美元，影响10%的住院患者。(2)可以在紧急或无条件用水的环境下和一些不习惯或不方便饮水的用药者服药。(3)可以减少护理工作的负担。(4)一些药物由于在口腔中迅速吸收以及减少肝肠代谢而提高生物利用度。精神病患者，尤其是急性发作者，服用普通片剂十分困难，经常将药片藏于舌下，待医务人员走后吐掉，但服用口腔崩解片，即可解决此问题［10］。

3.3 阿立哌唑口崩片的作用特点

阿立哌唑口崩片是一种新型抗精神病药，被称为多巴胺(DA)和5 -羟色胺(5 -HT)系统稳定剂。它具有突触前多巴胺激动和突触后多巴胺D2 拮抗作用，同时伴有5 - HT1A 受体部分激动和5 -HT2A 受体拮抗作用，由于其独特的多巴胺5 -HT系统稳定作用，不仅有效改善了精神分裂症的阳性和阴性症状，还能够显著改善其情感症状，故又称之为多巴胺/5 -羟色胺系统的稳定剂［11］。

阿立哌唑口崩片不良反应少而轻，其对H1、α1受体有阻滞作用，因此也会出现嗜睡、恶心、呕吐等不良反应。阿立哌唑口崩片对中脑-黑质DA 纹状体通路及中脑-垂体漏斗结节通路无明显影响，加上对5 -HT 2A 的受体阻断作用，因此不会产生催乳素水平的升高且很少引发EPS，同时阿立哌唑口崩片对M1 受体的亲和力低［12］。

3.4 本研究的局限性

本研究为二次研究，其质量主要依赖于原始研究的质量，故可能存在以下局限性:主要通过检索电子数据库筛查纳入文献及考文献的方式来收集相关文献，且只检索了中文数据库，由于电子数据库收录文献和检索策略可能存在不足而导致漏检。

4 结 论

由于老年患者生理变化，心肝肾各重要器官功能减退，直接影响药物在体内的吸收、分布;因此，在进行精神药物治疗时，要考虑疗效，安全性、依从性、生物利用度、胃肠道刺激以及不良反应监测等诸多方面的问题。阿立哌唑口崩片属喹啉类衍生物，主要是通过对DA 和5 -HT 受体的部分激动作用以及通过对5 -HT 受体的拮抗作用而共同起效，被称为多巴胺/5 -HT 系统稳定剂，能有效地治疗精神分裂症［13］。它是第一个用于治疗精神分裂症的非完全的D2 受体拮抗剂，研究已证明对精神分裂症的多种症状的疗效要优于经典抗精神病药物，并且避免了第一代药物的锥体外系反应(EPS)和高泌乳素血症的副作用，避免了第二代药物的体重增加和代谢紊乱的副作用，从而提高了依从性。阿立哌唑口崩片是一种在口腔内不需水或只需要少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解或溶解后，借助吞咽动作即可入胃起效的片剂，是一种新型的非典型抗精神病药物，可掺入饮料、食物中服用，服用比较方便，减少药物对食物和胃肠道的刺激，减少肝肠代谢，降低药物对胃肠道的局部刺激，从而提高生物利用度，大大提高依从性［14］。适用于老年患者、吞咽困难以及具有“藏药”行为的患者。

本研究显示:阿立哌唑口崩片与其他抗精神病的比较，疗效方面差异无统计学意义，即疗效方面不比利培酮、奋乃静等疗效差，且具有其独特的优点:对阳性症状和阴性症状均有明显疗效，不引起血清泌乳素水平的增高，较少引起椎体外系反应及体重的增加，从而提高患者的生活质量，可作为老年期精神分裂症患者及一些藏药、拒药的患者治疗的选择药物，确实值得临床推广使用。

［1］ 陈彦方. CCMD -3 相关精神障碍的治疗与标准［M］.济南:山东科学技术出版社，2001:83 -86.

［2］ 郑超. 阿立哌唑口崩片和利培酮片治疗男性精神分裂症对照研究［J］. 中国临床医药研究杂志，2008，201:12 -13.

［3］ 王翼，雷彤，张国双. 阿立哌唑口腔崩解片与阿立哌唑片治疗精神分裂症对照研究［J］. 天津药学，2008，20(3):47 -49.

［4］ 龙复青，詹兆能，万碧珍.阿立哌唑口崩片与舒必利治疗阴性症状为主的女性精神分裂症的效果比较［J］. 江西医学院学报，2009，49(8):39 -44.

［5］ 谭余龙，马俊国. 阿立哌唑口崩片治疗老年首发精神分裂症对照研究［J］. 临床心身疾病杂志，2009，15(4):317 -319.

［6］ 张疆莉，张建宏，申彪. 阿立哌唑口腔崩解片治疗老年期精神分裂症疗效的对照观察［J］. 中国现代药物应用，2010，4(14):119 -120.

［7］ 李建芬.阿立哌唑口崩片与利培酮治疗青年精神分裂症的疗效及安全性对照研究［J］. 中国民康医学，2011，23(23):2877 -2878.

［8］ 杨银，杨晶. 阿立哌唑口崩片与舒必利治疗以阴性症状为主的育龄期女性精神分裂症对照研究［J］. 临床心身疾病杂志，2013，l9(5):402 -404.

［9］ 胡雪莲，黄华，李英博. 口腔崩解片的研究进展［J］. 中国医院药学杂志，2005，25(2):167.

［10］ 寻知元. 药物干预与改善分裂症患者的依从性［J］.国际精神病学杂志，2007，34 (1):39.

［11］ 吴仁容，李乐华.新型抗精神病药:阿立哌唑［J］.国外医学精神病学分册，2004，31(3):177 -179.

［12］ 赵靖平.精神药物治疗学［M］.北京:人民军医出版社，2005:142.

［13］ 黄文武，姜德国.抗精神病新药阿立哌唑［J］.上海精神医学，2003，15(5):307 -308.

［14］ 陈圣霞，魏春香，朱风玲，等.阿立哌唑治疗精神分裂症临床观察［J］. 临床精神医学杂志，2006，16(1):46 -47.