放化同步治疗宫颈癌术后脉管癌栓阳性患者的疗效及不良反应观察

代俊利，李 杰，张海峰，许新征，薛润国

(1.承德市中心医院 肿瘤放化疗中心，河北 承德067000;2. 大连医科大学 附属第二医院 放疗科，辽宁 大连116027;3.承德医学院 附属医院 临床学院技能教学中心，河北 承德067000)

宫颈癌的主要治疗手段是以手术、放疗及化疗为基础的综合治疗。经病理确定诊断后，初始治疗对于早期宫颈癌(≤Ⅱa 期)可选择手术或放疗。近些年经多家肿瘤机构的研究，对于晚期宫颈癌患者(包括ⅡB 至ⅣA 期)，放化同步治疗被推荐为标准方案。宫颈癌行根治性子宫切除加淋巴结清扫术后是否追加辅助治疗，近些年大量临床研究表明:早期宫颈癌(ⅠA2、ⅠB1、ⅡA1 患者)术后病理提示存在盆腔淋巴结阳性、手术切缘阳性及宫旁组织受累其中之一的情况，应给予术后辅助性盆腔体外照射，加以顺铂为基础的同步化疗，加或不加近距离放疗，同步放化疗使这部分患者在总生存方面获益［1-2］。部分研究表明宫颈癌术后的Ⅰb 期局部肿瘤较大的患者以顺铂为基础的放化同步治疗显著提高了患者的总生存及无病生存率［3-4］。宫颈间质浸润深及脉管癌栓阳性其中之一的患者，术后盆腔放疗已经被证实可使患者在生存方面获益，但是同步以顺铂为基础的术后辅助放化疗是否使这部分患者在生存方面获益，根据现有的临床研究尚不能非常明确［5-6］。为了进一步探索研究和了解脉管癌栓阳性的患者术后辅助放化同步治疗的疗效和安全性，本研究回顾总结了2005年1月1日—2009年12月31日收治的宫颈癌术后脉管癌栓阳性的住院患者118 例临床资料，报告如下。

1 资料与方法

1.1 回顾性病例纳入标准

选取2005年1月1日—2009年12月31日大连医科大学附属第二医院肿瘤放疗科收治的宫颈癌术后住院患者共118 例，纳入病例标准:(1)行根治性子宫切除及盆腔淋巴结清扫术术后，行单纯性子宫切除意外发现的宫颈癌患者除外。(2)术后病理提示脉管癌栓阳性。(3)术后8 周内行术后辅助放疗或放化同步治疗的患者。(4)术前国际妇科联盟(FIGO)分期≤Ⅱa 期。(5)术后辅助治疗前无心肺肝肾等严重威胁生命疾病的患者。(6)按规定完成辅助治疗，放疗剂量达到治疗前设定的剂量，同步化疗在4 周期以上(包括因治疗相关副反应中间间隔但总同步化疗在4 周期以上)。排除标准:非本疾病相关死亡(如外伤等意外死亡)除外。

1.2 分组及各组临床资料

按术后辅助治疗方案的不同分为两组，其中放化同步治疗组57 例，单纯放疗组61 例。118 例患者的术前分期(按FIGO 分期标准):放化同步组Ⅰ期34 例，Ⅱa 期23 例，单纯放疗组Ⅰ期32 例，Ⅱa期29 例。两组患者的年龄比较，放化同步组年龄为(47.39 ±7. 85)岁，单纯放疗组年龄为(48. 66 ±7.71)岁。全部患者病理类型包括鳞癌、腺癌及腺鳞癌，其中鳞癌113 例，占全部病例的95.8%，腺癌2 例，占全部病例的1.7%，腺鳞癌3 例，占全部病例的2.5%。两组患者中行术前化疗的分别为放化同步组17 例，占全部病例的14.4%，单纯放疗组12例，占全部病例的10.2%。两组患者中行术后辅助化疗的分别为放化同步组45 例，占全部病例的38.1%，单纯放疗组43 例，占全部病例的36.4%。两组患者资料基线分析，具有可比性。见表1。

1.3 仪器设备及药物

美国Varian 高能电子直线加速器(2300C/D)，后装腔内治疗机(HM -HDR)，日本东芝模拟定位机(LX-40A)，三维TPS 治疗计划系统(Eclipse)，顺铂注射液(江苏豪森药业)。

1.4 治疗方法

放化同步治疗组57 例，全部患者在根治性子宫切除加淋巴结清扫术后8 周内开始辅助放疗，放疗方案为盆腔及淋巴结引流区体外照射45 ～50 Gy/25 ～28次。具体方法:患者入院后行常规检查，了解患者一般状况、盆腔术后局部情况及有无远处转移。定位前1 h 左右口服60%泛影葡胺20 mL 加600 ～1000 mL 矿泉水，并憋尿。定位时患者体位选择仰卧位，双下肢平伸，双上肢上举置额上，双手交叉，行CT 扫描，范围上至腰2 椎体下缘，向下至闭孔下缘下5 cm，5 mm 每层，医生勾画靶区，回顾靶区勾画情况，原则如下:术后病理提示淋巴结阴性且局部病灶≤4 cm，放疗靶区主要包括3 ～4 cm 的阴道残端、子宫旁组织、髂内、髂外及闭孔淋巴结引流区。如盆腔淋巴结受累或宫颈原发肿瘤较大，勾画靶区时上界向上延伸至髂总淋巴结引流区。如术后病理确定存在髂总或腹主动脉旁淋巴结受累，勾画靶区时上界延伸至腹主动脉旁。术后病理提示手术切缘阳性、淋巴结阳性和/或宫旁组织阳性的患者予追加192Ir 后装腔内放疗。同步化疗方案为DDP 周疗，具体:DDP 30 mg/m2，在放疗第1、8、15、22、29和36 天给予，同时针对治疗相关副作用给予对症支持治疗。

表1 118 例病例的基线情况Tab 1 The clinical data of 118 patients (n)

单纯放疗组61 例，放疗方案及原则与放化同步组相同。密切观察患者病情及一般状况变化。对两组患者进行随访和比较分析，内容主要包括3年无病生存率、3年总生存率、1年、2年及3年盆腔复发率及早期晚期不良反应发生情况。早期不良反应包括:早期骨髓抑制、急性胃肠道反应、膀胱急性反应、直肠急性反应，晚期不良反应包括:直肠晚期反应及膀胱晚期反应。

1.5 统计学方法

数据处理采用SPSS 17.0 统计软件，采用卡方检验及生存分析等对结果进行统计分析，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效的比较

2.1.1 3年内盆腔复发率:放化同步治疗有效的降低了宫颈癌术后的1年盆腔复发率及2年盆腔复发率，与单纯放疗组比较，差异有显著性意义，P ＜0.05。3年盆腔复发率两种治疗方案无明显差异。见表2。

2.1.2 3年无进展生存率(DFS):3年两组患者无进展生存率及36 个月累计生存函数见表3、图1。两组比较差异无显著性意义，P=0.392(P ＞0.05)。

2.1.3 3年总生存率(OS):3年总生存率(OS)及总生存函数图见表4，图2。两组比较差异无显著性意义，P=0.633(P ＞0.05)。

2.2 早期及晚期不良反应的比较

2.2.1 骨髓抑制发生率的比较:两组患者骨髓抑制分级及发生率的比较见表5。两组差异有显著性意义，P ＜0.05。

表2 3年内盆腔复发率Tab 2 Pelvic recurrence in 3 years (%)

表3 3年无进展生存率(DFS)Tab 3 Development-free survival of 3 years (%)

表4 3年总生存率(OS)Tab 4 Overall survival of 3 years (%)

图1 两组患者36 个月无进展生存函数Fig 1 Development-free survival of 36 months in the two groups of patients

图2 两组患者36 个月总生存函数Fig 2 The overall survival of 36 months in the two groups of patients

表5 两组患者骨髓抑制分级及发生率的比较Tab 5 Comparison of degree and incident of bone marrow depression in the two groups of patients

2.2.2 胃肠道、膀胱、直肠急性反应发生率的比较:患者急性胃肠道反应分级及发生率的比较见表6。放化同步组急性胃肠道反应发生率59.65%，单纯放疗组36.07%。两组之间差异有显著性意义，P ＜0.05。膀胱急性反应发生率放化同步组14.04%，单纯放疗组9.84%，两组比较差异无显著性意义，P ＞0.05。直肠急性反应发生率放化同步组28.07%，单纯放疗组19.67%，两组之间差异也无显著性意义，P ＞0.05。

2.2.3 直肠晚期反应发生率的比较:两组患者直肠晚期反应分级及发生率的比较见表7。

表6 两组患者急性胃肠道反应分级及发生率的比较Tab 6 Comparison of degree and incident of acute gastrointestinal reaction in the two groups of patients

表7 两组患者直肠晚期反应分级及发生率的比较Tab 7 Comparison of degree and incident of rectum late response in the two group of patients

放化同步治疗组患者未见膀胱晚期反应，单纯放疗组有1 例患者出现Ⅱ度的膀胱晚期反应。

3 讨 论

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，是威胁女性健康的重要问题。以手术、放射治疗及化疗为基础的综合治疗仍是宫颈癌的主要治疗手段。晚期患者包括ⅡB 至ⅣA 期患者(部分肿瘤科医生ⅠB2 和ⅡA2 归为晚期宫颈癌)，放化同步治疗被推荐为标准方案，与单纯放疗相比不仅取得了无进展生存及总生存上的获益，而且治疗相关的并发症均在可控范围内［7］。目前宫颈癌的放化同步治疗化疗药物的选择多采用以顺铂为基础的治疗，其中较常用单药顺铂或顺铂加5 -氟尿嘧啶。多项临床研究已经确立了顺铂在宫颈癌放化同步治疗中的地位［3，8］。卡铂或其它不含铂类的化疗药物也是可选择的方案［9-10］。宫颈癌根治性子宫切除加淋巴结清扫术后，是否应增加辅助治疗主要取决于手术时的发现及术后病理情况。NCCN 指南推荐:对于盆腔淋巴结阳性、宫旁组织阳性和/或手术切缘阳性的患者，术后行盆腔体外放疗，同步以顺铂为基础的化疗加或不加近距离治疗。对于肿瘤较大(一般指≥4 cm)、脉管癌栓阳性和/或间质浸润较深的术后辅助盆腔体外照射，加或不加以顺铂为基础的同步化疗现存在争论，本研究重点是宫颈癌术后脉管癌栓阳性的患者放化同步治疗的近期疗效，进一步判断宫颈癌术后脉管癌栓阳性是否可以作为术后放化同步治疗的指征。结果表明宫颈癌根治性子宫切除加淋巴结清扫术后脉管癌栓阳性的患者术后应用放化同步治疗降低了近期盆腔局部复发率，是可选择的术后治疗方案之一。在3年无进展生存及3年总生存方面，放化同步治疗和单纯放疗使患者获益相当，无明显差异，应继续随访观察，了解两种术后治疗方案在5年或更长时间的无进展生存和总生存方面是否存在差异。宫颈癌术后放化同步治疗的指征选择、药物选择、药物剂量、周期数及同步化疗给予的时间等诸多问题仍需深入研究探讨，进一步完善及发展肿瘤的个体化治疗。

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