扑热息痛缓释固体分散体的制备及体外溶出度的研究

金 刚，王 洁，薛健飞，钟方丽，金 星，展瑞岩

(吉林化工学院化学与制药工程学院，吉林吉林132022)

扑热息痛是最常用的解热镇痛药物.但是扑热息痛是一种味苦、生物半衰期较短的药物，需日服3、4次才能维持药效，而使血药浓度产生“峰谷”现象，长期应用会导致胃粘膜损害、肾功能不全等不良反应.扑热息痛在生物体内的羟基化代谢物，在高浓度时还会对肝脏产生不良反应，严重者可致肝昏迷甚至死亡［1-2］.如果使用缓控释制剂，可使体内有效血药浓度平稳且持久，具有延长药物的治疗作用、降低不良反应、减少服用次数等特点.现有的对于改善扑热息痛不良反应的研究颇多，大都以改善其释药速度来实现，例如，施文［3］以预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素为辅料，采用分层制粒法，制成对乙酰氨基酚缓释片，具有良好释药性能.也有将该药物制成胶囊、微丸、干混悬剂来减缓它的释放.由于近年来固体分散技术使用非常广泛［4-5］，且有人用水不溶性载体材料将药物制成固体分散体以达到减缓药物释放的目的［6-8］.因此将药物制成缓释固体分散体后，药物缓慢释放，在很大程度上可缓解其对胃肠道粘膜的刺激性［9］.

1 实验材料与方法

1.1 实验药品与仪器

RCZ-6B2溶出度仪(上海黄海药检仪器有限公司);BS-600L电子分析天平(上海精密科学仪器有限公司);UV-752N紫外分光光度计(上海申光仪器仪表有限公司);DT-5台式离心机(北京时代北利离心机有限公司);79-1磁力加热搅拌器(金坛市中大仪器厂);XK-96A快速混匀器(姜堰市新康医疗器械有限公司);BPG-9070A电热恒温鼓风干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司).

扑热息痛(武汉宏信康精细化工有限公司);乙基纤维素(天津市光复精细化工研究所);聚乙二醇6000(天津市大茂化学试剂厂);蔗糖(天津市大茂化学试剂厂);可溶性淀粉(天津市大茂化学试剂厂);甘露醇(天津市北方天医化学试剂厂);柠檬酸(天津市北方天医化学试剂厂);酒石酸(天津市北方天医化学试剂厂);吐温80(天津市永大化学试剂开发中心);十二烷基硫酸钠(天津市大茂化学试剂厂);羟丙甲基纤维素(上海晶纯生化科技股份有限公司);甲基纤维素(国药集团化学试剂有限公司);壳聚糖(上海晶纯生化科技股份有限公司);泊洛沙姆(西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司);甲醇、乙醇为分析纯，水为重蒸馏水.

1.2 实验方法

1.2.1 扑热息痛在不同药物辅料溶液中的溶解度实验

分别选取不同辅料精密配制成1%(w/v)的水溶液(10 mL)，置入15 mL离心管中，辅料分别为乙基纤维素(EC)、聚乙二醇6000(PEG6000)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、泊洛沙姆、甲基纤维素、壳聚糖、蔗糖、可溶性淀粉、Tween80、甘露醇、酒石酸、柠檬酸.将过量的扑热息痛(1.0 g)分别加入到10 mL上述配制的辅料水溶液中，且将过量的扑热息痛(1.0 g)直接加入到装有10 mL蒸馏水的塑料离心管中，做对照品.将上述塑料离心管置于37℃的数显水浴恒温振荡器中，调节数显水浴恒温振荡器的振荡速度为100 rpm，振荡24 h.取出试管进行离心，取上清液1 mL置于10 mL容量瓶中，加无水乙醇稀释定容，混合均匀，空白溶液为无水乙醇，在257 nm处测吸光度.根据紫外结果，选取几种可以降低扑热息痛溶解度的辅料.

1.2.2 扑热息痛缓释固体分散体的制备

将500 mg扑热息痛原料药加入到乙醇水溶液中用磁力搅拌器溶解，全部溶解后加入一定比例的EC(药物 EC=1 3、15、17)及药物与载体总量1%的Tween80持续搅拌2 h至混合均匀.将溶液置于45℃水浴锅上浓缩，蒸去大部分有机溶剂后将上述的混合溶液放置在40℃烘箱干燥.将干燥所得固体进行粉碎、研磨、过40目筛，产物即扑热息痛缓释固体分散体粉末.

1.2.3 物理混合物的制备

按最佳比例(药物 EC Tween80=1 5 0.01)精密称取药物、载体及表面活性剂，放入保鲜袋中，吹气密封后，放置在混匀器上混匀处理10 min，待用.

1.2.4 溶出度的测定

按药典标准，采用桨法进行溶出度的测定，选用蒸馏水为溶出介质.将50 mg扑热息痛原料药及含扑热息痛50 mg的缓释固体分散体粉末分别加入到已加热至37±0.2℃的900 mL的溶出介质中，调节搅拌桨速度为100 rpm，分别在15、30、60、90、120、240、360、480、540、600 min 时分别用移液枪吸取5 mL溶液，置入10 mL离心管中离心5 min，取上清液用无水乙醇溶液进行稀释定容并充分混合均匀，在257 nm处测吸光度.带入标准曲线:y=0.086 4x+0.036 6(R2=0.999 7)，进行计算.

2 结果与讨论

2.1 扑热息痛在各1%辅料溶液中的溶解度

从图1中药物在不同辅料水溶液中的溶解度可以看出，扑热息痛原料药在(1%w/v)EC、蔗糖、可溶性淀粉、溶液中的溶解度与扑热息痛原料药在水中的溶解度相比有降低的趋势，都小于原料药在水中的溶解度12.7 mg/mL，因为EC较常用于制备缓释制剂且稳定性好，因此选用EC为最佳载体.从图中还可看出Tween80有提高药物溶解度的趋势，相对于其他表面活性剂而言由于它的稳定性较好，后期研究中如果将该固体分散体作为中间体进行压片处理，它还可以起到崩解的作用，可降低成本，因此选用Tween80为表面活性剂进一步调节药物的溶出速率.

图1 扑热息痛在各辅料水溶液中的溶解度

2.2 原料药、物理混合物及扑热息痛-EC固体分散体在水中的溶出度

从图2中可以看出.ACE原料药在水中的溶出速率过快，15 min即溶出了80%左右.

图2 ACE原料药在水中的溶出度

通过观察不同比例的EC与原料药制成固体分散体后的溶出曲线，如图3所示，当药物与载体比例为1 5时，释放速率呈缓慢上升的效果较好，但在10 h仅能释放到60%左右.

图3 不同比例ACE-EC固体分散体在水中的溶出度

通过加入不同比例的表面活性剂Tween80来进一步调节释放速率.如图4所示，当Tween80的使用量为药物与载体总量的1%时.药物缓释效果良好:在2小时释放30%左右，4～6 h期间释放50%左右，10 h药物累积释放量接近80%左右.

3 结 论

由于扑热息痛半衰期短的特性，导致需要每日多次给药才能维持药效，进而使血药浓度产生峰谷现象，引起不良反应.因此，该研究通过采用水难溶性载体材料制备扑热息痛缓释固体分散体来减缓药物的释放速度，不同于其他缓释剂型，固体分散体可以作为制备其他剂型的中间体存在，将固体分散体制成颗粒后，不仅可以压成片剂，还可以装填成胶囊剂，供患者所服用，因此，它具有比较多样的使用性.

研究表明，当以EC为载体时，可对扑热息痛起到很好的缓释效果，进一步通过改变Tween80的用量来调节该固体分散体中药物的释放速率，使其在特定的时间内达到指定的释放量.进而表明该方法在今后制备缓释制剂来减缓药物的释放速度、延长药物的作用时间方面有很好的适用性，为解决因药物释放太快对人体产生明显刺激的问题提供可靠的依据，且该固体分散体的理化稳定性是今后将要研究的重点.

图4 含有不同比例Tween80固体分散体在水中的溶出度

且从图5中通过对比原料药、物理混合物、固体分散体的溶出度可以看出，固体分散体的缓释效果明显好于原料药及其物理混合物.

图5 原料药、物理混合物、固体分散体在水中的溶出度

［1］ ROSEMARY E，MCDANELL D，DENISE B，et al.Effect of dietary fat on the in vitro hepatotoxicity of paracetamol［J］.Biochem Pharmacol，1992，44(7):1303-1306.

［2］ BERGMAN K，MULL ER L，WEBERG S.The genotoxicity and carcinogenicity of paracetamol:a regulatory(re)view ［J］.Mutation Research，1996，349(2):263-288.

［3］ 施文，汪新夏.对乙酰氨基酚缓释片的生产工艺研究［J］.中国药房，2000，11(6):251-262.

［4］ Feng J，Xu L S，Gao R C，et al.Evaluation of polymer carriers with regard to the bioavailability enhancement of bifendate solid dispersions prepared by hot-melt extrusion［J］.Drug Dev Ind Pharm，2012，38(6):735-743.

［5］ T.Vasconcelos，B.Sarmento，P.Costa，Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs［J］.Drug Discov.Today，2007(12):1068-1075.

［6］ 刘善奎，钟延强，孙其荣，等.盐酸尼卡地平缓释固体分散体的研究［J］.中国医药工业杂志，2000，31(3):107-110.

［7］ 李国栋，周全，赵长文，等.青蒿素缓释固体分散物的制备及体外溶出研究［J］.解放军药学学报，2000，16(1):15-17.

［8］ 胡容峰，梅康康.固体分散技术及其在缓控释制剂中的应用［J］.安徽医药，2008，12(11):1001-1004.

［9］ 杨红梅，陈旭，赵坤杰.阿司匹林壳聚糖缓释片的体外释放度研究［J］.河南大学学报，2005，24(1):37-38.