离心造粒法制备盐酸美金刚微丸及其质量评价

齐献利，陈小龙，高子彬

（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018）

离心造粒法制备盐酸美金刚微丸及其质量评价

齐献利，陈小龙，高子彬

（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018）

以80～90 g淀粉丸芯为母核，120 g微晶纤维素（MCC）为填充剂，与30 g盐酸美金刚混合均匀，以质量分数为3%、黏度为3×10－3Pa·s的羟丙甲纤维素（HPMC）为黏合剂，采用离心造粒法制备盐酸美金刚微丸。对制备的微丸进行了质量评价：微丸产率在80%以上，粒径均匀，圆整度和流动性符合要求，含药量符合要求。通过离心造粒法可以制备盐酸美金刚微丸，确定了处方和制备过程的操作参数，利用非水滴定法可以测定其含药量。

盐酸美金刚；离心造粒；微丸；非水滴定

齐献利，陈小龙，高子彬.离心造粒法制备盐酸美金刚微丸及其质量评价［J］.河北科技大学学报，2014，35（2）：154-158.

QI Xianli，CHEN Xiaolong，GAO Zibin，et al.Preparation of memantine hydrochloride pellets by centrifugal granulator and its quality evaluation［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2014，35（2）：154-158.

盐酸美金刚（memantine hydrochloride）是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，临床上主要用于中、重度阿尔茨海默症（AD）的治疗［1－2］。盐酸美金刚不仅对各种痴呆症有疗效，在治疗众多中枢神经系统病变方面也有潜在的疗效，是一个有广阔市场前景的神经保护类药物，对此药新剂型的研究更加具有实际意义。

目前，国外已经上市的盐酸美金刚制剂有片剂、缓释胶囊等，还没有微丸制剂上市。将盐酸美金刚制成微丸具有外观光洁、粒度一致、流动性好、稳定性好、能保证产品质量、药物体内吸收均匀、生物利用度高、刺激性小等优点。

盐酸美金刚是一种三环胺类化合物，无共轭结构，在紫外光区无吸收，国内外文献中有关于采用液相色谱法、气相色谱法以及气相－质谱联用测定的报道［3－7］，工作量大、成本高，对仪器的要求也较高，通用性较差。本文建立了非水滴定法测定盐酸美金刚含量。

1 仪器与试剂

JBZ-300型多功能微丸包衣造粒机，中国辽宁医联新药技术研究所提供；分析天平，梅特勒－托利多仪器上海有限公司提供；85-2数显恒温磁力搅拌器，上海精密科学仪器有限公司提供；ZD-2自动电位滴定仪，上海精密科学仪器有限公司提供；ZRS-8G智能溶出试验仪，天津市国铭医药设备有限公司提供；10 m L酸式滴定管；100 m L烧杯。

盐酸美金刚，微晶纤维素（MCC），羟丙甲纤维素（HPMC），淀粉丸芯，高氯酸，邻苯二甲酸氢钾，醋酸汞，冰醋酸，醋酸酐，结晶紫指示剂，硝酸银，荧光黄，氯化钠，糊精等。

2 制备过程

2.1 丸芯的选择

目前大多数制药企业采用较多的丸芯是淀粉丸芯或者MCC丸芯，但是由于淀粉来源广泛且价格低廉，且安全无毒，已经长期应用于制药行业，故本实验选用淀粉丸芯。

2.2 填充剂与黏合剂的选择

微晶纤维素是一种纯化的、部分解聚的纤维素，无臭，无味，性质稳定，有一定的吸湿性，而且能够起黏合作用，是制备微丸应用最广泛的辅料［8－10］。本实验选用 MCC为填充剂［11－12］，对填充剂与主药盐酸美金刚的比例进行了筛选。选取3种比例分别制备盐酸美金刚微丸，分别测定休止角和堆密度，结果见表1。

由表1结果可知，主药与MCC物质的量比为1∶4时休止角较小，流动性较好，比例为1∶5时堆密度略有下降，故确定比例为1∶4。

HPMC是一种非离子型纤维素醚，具有代谢惰性、较强的抗敏性和较好的水溶性，对酸和碱都比较稳定。本实验选择 HPMC为黏合剂［13－14］，对黏合剂的黏度（3×10－3Pa·s和5×10－3Pa·s）、质量分数（3%和5% ）进行了筛选，结果见表2。

由表2可以看出，选用质量分数为3% 、黏度为3×10－3Pa·s的HPMC作为黏合剂是较适宜的。

表1 主药与MCC比例的筛选Tab.1 Selection of main medicine andthe ratio of MCC

表2 对HPMC黏度和质量分数的筛选Tab.2 Selection of HPMC viscosity and concentration

2.3 工艺参数的确定

2.3.1 主机频率

主机频率决定转盘的转速，主机频率对成丸的影响如表3所示。

由表3可知，主机频率较小时可能造成部分黏结；频率太大时转盘转速较快，有粉尘飞扬，造成损失，产率较低。最终确定主机频率为14 Hz。

2.3.2 喷浆速度

蠕动泵的转速决定黏合剂的喷浆速度，进而影响成丸质量。考察结果如表4所示。

由表4可知，蠕动泵转速为4～5 r／min时，目标丸产率较高，休止角较小。所以确定蠕动泵转速为4～5 r／min。

表3 主机频率对成丸工艺的影响Tab.3 Effect of host frequency on the pelleting process

表4 喷浆速度对成丸工艺的影响Tab.4 Effects of spraying speed on pelleting process

2.4 微丸的制备

2.4.1 黏合剂的配制

称取18 g HPMC溶解在600 m L蒸馏水中，用磁力搅拌器进行搅拌，待HPMC完全溶解后制成处方浓度的喷浆液。

2.4.2 主药与填充剂的混合

称取30 g盐酸美金刚与120 g的MCC，按照等量递加的方式混合均匀，置于供粉药斗内。

2.4.3 盐酸美金刚微丸的制备

称取80～90 g淀粉丸芯置于离心造粒机转盘内，调节雾化压力为0.5 MPa，蠕动泵转速为4～5 r／min，主机频率为14 Hz，并根据状态随时调节供粉速度，使丸芯不断长大，直至供粉停止［15－17］。再于50℃干燥2 h，过筛，称重，计算产率。

2.5 质量评价

2.5.1 粒径分布

粒径分布如图1所示，得到微丸的粒径主要为16～20目（830～1 000μm，下同）。

图1 粒径分布Fig.1 Particle size distribution

2.5.2 产率分析

粒径为16～20目的微丸产率分析结果见表5。

2.5.3 堆密度与休止角的考察

堆密度：取60 g微丸，通过一玻璃漏斗倾至100 m L量筒内，测出微丸的体积；休止角：采用固定圆锥底法，结果见表6。

表5 产率分析结果Tab.5 Results of yield analysis

表6 堆密度和休止角考察结果Tab.6 Investigation results of bulk density and angle of repose

2.5.4 非水滴定法重复性考察

本实验采用非水滴定法测定盐酸美金刚的含量［18－19］，对此方法的重复性进行了考察。称取盐酸美金刚150 mg，精密称定，加入30 m L冰醋酸、5 m L醋酸汞、1滴结晶紫，然后用已标定好的高氯酸［20］进行滴定，观察颜色变化，并将滴定的结果用空白试验校正。1 m L高氯酸滴定液（0.1 mol／L）相当于21.58 mg的Cl2H21N·HCl。重复6组，计算相对标准偏差，得到的结果如表7所示，结果显示重复性良好。

表7 重复性考察结果Tab.7 Repeatability results

2.5.5 含药量的测定

称取盐酸美金刚含量约150 mg研碎的素丸，放入100 m L容量瓶中，加入约35 m L无水乙醇，振摇20 min，定容，过滤。取续滤液50 m L，水浴蒸干，放入烘箱，于105℃下烘干0.5 h，加入30 m L冰醋酸、5 m L醋酸汞及1滴结晶紫，用已标定好的高氯酸进行滴定。滴定过程中，随着高氯酸逐滴加入，滴加了结晶紫的冰醋酸溶液由蓝色逐渐变为浅蓝色，直至接近透明色即为滴定终点。182.66 mg的微丸中含有20 mg的盐酸美金刚。实验得知，3次测定的含药量（质量分数）分别为10.9%，10.9%，11.0%，平均含药量约为10.9%。

2.5.6 溶出度的考察

取制备的微丸约182 mg（含药约20 mg），精密称定，填充6粒胶囊。采用转篮法，每个转篮放1粒胶囊。以500 m L水为溶出介质，分别置于6个溶出杯中，转速为50 r／min，依法操作。经30 min后，分别从6个溶出杯中取100 m L溶液，过滤。精密量取续滤液50 m L，用硝酸银进行滴定［21］，1 m L硝酸银滴定液（0.01 mol／L）相当于2.158 mg的 Cl2H21N·HCl，计算溶出度，分别为81.09%，84.22%，82.41%，83.26%，82.75%和85.69%。结果表明，30 min时溶出度均在80%以上。

3 结 语

离心造粒法具有操作时间短、成本低、操作灵活、可自动化操作等特点。利用离心造粒方法，由淀粉丸芯制备盐酸美金刚微丸的过程较易控制。本实验确定了处方和制备过程中的操作参数，得到的微丸粒径均匀，含药量符合要求。希望以后可以通过继续改进实验，制成缓释微丸，或者寻找其他更适用于离心造粒法制备盐酸美金刚微丸的辅料。

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Preparation of memantine hydrochloride pellets by centrifugal granulator and its quality evaluation

QI Xianli，CHEN Xiaolong，GAO Zibin
（School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang Hebei 050018，China）

Memantine hydrochloride pellets is prepared with starch pellets of 80～90 g as the core pellets，microcrystalline cellulose（MCC）of 120 g as filler，which are mixed with memantine hydrochloride of 30 g，and hydroxypropyl methyl cellulose（HPMC）of 3%（mass fraction）and 3×10－3Pa·s（viscosity）as binder.The quality of the prepared pellets is evaluated.The yield of the pellets is over 80%，the particle size is uniform，and the roundness，liquidity and drug content meet the requirements.The memantine hydrochloride pellets could be prepared by centrifugal granulator.The prescription and the operation parameters are determined.The drug content could be determined by non-aqueous titration.

memantine hydrochloride；centrifugal granulation；pellets；non-aqueous titration

R943

A

1008-1542（2014）02-0154-05

10.7535／hbkd.2014yx02008

2013-11-17；

2013-12-15；责任编辑：张士莹

河北省杰出青年科学基金（H2014208004）

齐献利（1988-），女，河北邯郸人，硕士研究生，主要从事药物制剂方面的研究。

高子彬教授。E-mail：zbgao74＠163.com