利奈唑胺治疗老年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌性呼吸机相关肺炎患者临床疗效

杨新良，刘 玮，徐世林，杜嘉琪，赵红霞

机械通气(mechanical ventilation，MV)时并发医院内获得性肺炎(hospital acquired-pneumonia，HAP)称呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)。随着重症呼吸监护技术和机械通气技术的迅速发展，使用机械通气的老年患者明显增多。有调查显示［1］，年龄＞65岁、基础疾病较多、并发症多以及长期使用抗生素的患者容易发生VAP。文献报道［2］，近年来耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)已成为VAP的重要致病菌。以往糖肽类抗生素万古霉素或去甲万古霉素是治疗MRSA的首选药物，但由于其肾毒性大，在高龄老年患者中存在发生肾损害的高风险;而替考拉宁在肺组织内渗透性差、药物浓度偏低，并不能完全替代糖肽类抗生素。因此，对于老年MRSA-VAP患者选择既有效又安全的抗生素尤为重要。利奈唑胺是一种高效的抗G+菌抗生素，对MRSA有良好的抗菌活性，而且药物及其代谢产物对肝、肾功能无明显影响［3］。自2010年10月以来，我院重症监护室(intensive care unit，ICU)使用利奈唑胺治疗老年MRSAVAP患者，取得了较好的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选条件:MV 48 h以上且X线胸片示肺部出现新的或进展性浸润性病灶，又无其他原因解释，同时至少具备以下表现中的2项:(1)发热:体温≥38℃或较基础体温升高1℃以上;(2)外周血白细胞总数≥10×109/L或＜4.0×109/L;(3)出现脓性气道分泌物或较前增加。VAP确诊标准:除符合入选标准外，须具备下列条件:气管内抽吸物常规定性培养连续2次痰培养+药敏试验提示生长MRSA，万古霉素敏感。肝肾功能基本正常或中、轻度异常。选择符合上述条件的2010年10月至2012年12月间入住ICU的各类有创机械通气老年患者32例(男性21例，女性11例)，年龄61～88岁，平均(73.16±8.03)岁。原发疾病:感染性疾病12例，严重外伤10例，外科术后重症6例，心肺复苏后4例。

1.2 治疗方法 32例患者均给予生命体征监测、营养支持、维持内环境稳定、治疗原发病等常规治疗。老年MRSA-VAP治疗:利奈唑胺钠注射液0.6 g，静脉滴注，1次/12 h，90 min滴入，连用10～14 d。

1.3 观察指标 治疗前及治疗过程中每2～3 d查血常规、肝肾功能、痰培养+药敏，治疗过程中密切观察病情变化和不良反应，并作详细记录。

1.4 治疗结果判定标准 按照卫生部颁发的抗菌药物临床疗效判断标准分为:(1)痊愈:临床症状、体征症状、体征缓解，X线胸片示肺部浸润影完全或大部分吸收，致病菌被从下呼吸道分泌物中全部清除;(2)显效:病情明显好转，临床症状、体征改善或缓解，X线胸片示肺浸润影部分吸收和/或病原菌未从下呼吸道分泌物中全部清除;(3)进步:临床症状、体征、X线胸片浸润影或下呼吸道分泌物病原菌被清除中3项以下有所改善，但不显著;(4)无效:用药72 h后和/或调整治疗后病情无明显好转或恶化。痊愈和显效合计为有效，据此计算有效率。

1.5 统计学处理 采用SPSS 15.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，治疗前后比较采用t检验;计数资料以率表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 32例老年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌性呼吸机相关肺炎患者经利奈唑胺治疗后，治愈20例(62.50%)，显效6例(18.75%)，进步4例(12.50%)，无效 2例(6.25%)，有效 26例(81.25%)。

2.2 细菌学疗效 32例患者治疗10～14 d后，20例细菌清除，清除率62.50%;6例(18.75%)转为其他细菌，其中铜绿假单孢菌2例，嗜麦芽窄食单孢菌1例，白色念珠菌2例，阴沟肠杆菌1例;6例(18.75%)患者致病菌未清除，其中包括进步4例，无效2例。

2.3 肝肾功能、血常规指标测定 见表1。治疗后7 d的白细胞(WBC)和中性粒细胞(N)均低于治疗前，且差异有统计学意义(P＜0.01);治疗后14 d时这2项指标继续降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)。而其他指标与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

表132例患者治疗前后TBIL、ALT、UREA、CREA、WBC、N、RBC和PLT变化

2.4 不良反应 2例患者治疗7 d后出现PLT降低，3例患者治疗11 d后出现RBC、PLT降低。2例患者治疗10 d后出现轻微腹泻。

3 讨论

利奈唑胺是一种新型化学全合成恶唑烷酮类抗菌药，为细菌蛋白质合成抑制剂，由于利奈唑胺作用机制独特［4-8］，与其他药物无交叉耐药性，以及在临床对耐药G+菌感染的治疗中显示出的优势，2000年在美国首次上市［9］，被批准用于治疗耐万古霉素的屎肠球菌感染、院内获得性肺炎、社区获得性肺炎、非复杂性的皮肤及软组织感染、复杂性的皮肤和软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染)［10］。利奈唑胺2007年12月被引入我国。国内外均有使用利奈唑胺治疗VAP的报告［11-12］，但使用利奈唑胺治疗老年MRSA-VAP报告罕见。

本研究使用利奈唑胺治疗老年MRSA-VAP患者，有效率81.25%，清除率62.50%，说明利奈唑胺对老年MRSA-VAP有良好的疗效。有18.75%的患者转为其他致病菌，可能是因为利奈唑胺抗菌谱窄，仅对G+菌和部分厌氧菌有较强抗菌活性，而对新感染的G-菌和真菌无效。由于收入ICU的部分老年患者有不同程度的肝肾功能不全，一些严重外伤也同时合并不同程度的肝肾损伤，导致肝肾功能有不同程度的损害。本组资料中有4例TBIL、ALT轻度升高，5例UREA、CREA轻、中度升高，2例TBIL、ALT、UREA、CREA轻度升高。但在治疗过程中未发现因使用利奈唑胺而出现加重肝肾功能损害的情况，原有肝肾功能不全患者也伴随症状的好转，肝肾功能逐渐恢复。文献报道［3］，在一项利奈唑胺临床试验中，应用利奈唑胺600 mg，2次/d，出现药物相关不良事件者20.4%，其中因不良反应中止者2.1%。主要不良反应有腹泻(4.0%)、恶心(3.3%)，头痛(1.9%)、呕吐(1.2%)、口腔念珠菌病(1.1%)、阴道念珠菌病(1.0%)、味觉改变(0.9%)、肝功能异常(1.3%)等。在实验室检查中，应用利奈唑胺者约2.4%PLT减少、9.6%ALT升高、0.9%TBIL升高、2.1%UREA升高、0.2%CREA升高等。此类异常多无临床表现，且为可逆性。有个案报道，利奈唑胺使用4～6周可引起可逆性的骨髓抑制［13］，6个月以上者，可能出现神经系统病变［14］。本研究中，2例患者治疗7 d后出现PLT降低;3例患者治疗11 d后出现RBC、PLT降低;2例患者治疗10 d后出现轻微腹泻，药物相关不良事件者21.88%(7/32)，不良反应多为轻至中度，不影响用药，未作特别处理，与上述文献报道相近。在停药1周后，均自行恢复正常，无一例因严重不良反应而中断治疗，提示老年患者对利奈唑胺有良好的耐受性。本组多数病例用药7～11 d细菌即被清除，但也有6例患者致病菌未清除，原因可能主要与高龄、病重、并发症多、疗程不足有关，而产生耐药的可能性目前难于断定，因患者死亡未能继续采样复查。文献报道［3］，由于利奈唑胺的结构和作用独特，一般不会发生自然耐药，偶有体外试验耐药的零星报告。有5例万古霉素耐药性肠球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染患者经利奈唑胺治疗21～40 d后，重复培养仍呈阳性，而且MIC上升为3～64 mg/L，其中3例治疗失败。因此，应用该药治疗时仍需进行药敏试验，防止耐药菌产生［15］。

本研究显示，利奈唑胺作为一种安全性较高的药物，对老年MRSA-VAP效果较好，不失为治疗老年MRSA-VAP的又一选择，尤其对于老年人和(或)肝肾功能不良(或潜在不良)老年患者，可选择该药治疗。

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(本文编辑:林永丽)