胰岛素泵与皮下注射胰岛素对初诊2型糖尿病患者血管内皮功能的影响

吕 骅，张星光，吕肖锋

胰岛素泵与皮下注射胰岛素对初诊2型糖尿病患者血管内皮功能的影响

吕 骅，张星光，吕肖锋

目的观察胰岛素泵(CSII)与常规皮下注射胰岛素(MSII)治疗对初诊2型糖尿病血管内皮功能的影响。方法 将2012年6月—2013年5月住院的42例初诊2型糖尿病随机分为CSII组22例和MSII组20例，CSII组采用胰岛素泵连续皮下胰岛素注射，MSII组采用多次皮下胰岛素注射，观察两组血糖控制情况，采用血管外超声检测肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)和硝酸甘油介导的内皮非依赖性血管舒张功能(NMD)，同时测定收缩期血流介导的血管达到最大舒张内径所需时间(T1)和硝酸甘油介导的血管达到最大舒张内径所需时间(T2)。结果 治疗后7 d和14 d两组全天血糖值均低于治疗前，除CSII组晚餐前0．5 h和MSII组睡前血糖外，两组其余时间点血糖均低于治疗后7 d，CSII组除治疗后14 d晚餐前0．5 h血糖外，其他时间血糖水平均低于MSII组(P＜0．01，P＜0．05);两组FMD、NMD治疗后14 d均高于治疗前，T1、T2均短于治疗前;CSII组FMD、NMD高于MSII组，T1低于MSII组相同时间血糖(P＜0.05)。结论 CSII较MSII治疗初诊2型糖尿病血糖控制更理想，可以更好的改善患者血管内皮功能。

糖尿病，2型;胰岛素输注系统;内皮，血管

随着生活水平的提高，糖尿病发病率逐年增加，严重威胁人类健康［1］。动脉粥样硬化是糖尿病大血管并发症的病理基础，内皮功能失调是动脉粥样硬化的起始环节［2］。血糖控制是糖尿病治疗的基础，但其对于内皮功能的影响目前尚不明确。本研究应用胰岛素泵与常规胰岛素皮下注射治疗2型糖尿病，比较两种治疗方法对血管内皮舒张功能的影响，探讨早期强化控制血糖对改善血管内皮功能的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院2012年6月—2013年5月住院的初诊2型糖尿病42例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准［3］，每位受试者均接受颈动脉内膜中层厚度(IMT)检查，且IMT＜0．9 mm 者，无心、脑及双下肢血管病变的病史，排除高血压病、贫血、肿瘤、肝病、甲状腺功能亢进症、近期献血、输血者，吸烟、酗酒病史、感染、正在使用铁剂及去铁胺治疗的患者，无糖尿病急性并发症、严重的慢性感染性疾病、动脉炎、肾病综合征、结缔组织性疾病。采用随机数字表法分为使用胰岛素泵(continuous subcutaneous insulin injection，CSII)组22例和皮下注射胰岛素(multiple subcutaneous insulin injection，MSII)组20例。CSII组男14例，女 8 例;年龄(43．6 ±7．1)岁;MSII组男12例，女 8例;年龄(44．2±7．8)岁。两组年龄、性别、疾病程度比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 CSII组应用美国产Minimed胰岛素泵，经皮下输入丹麦产短效人胰岛素(诺和灵R)。MSII组采用丹麦产人胰岛素(诺和灵R、N)，用胰岛素笔或胰岛素专用注射器分别于三餐前及睡前皮下注射，每日监测血糖6～8次。两组胰岛素均由同一医生根据血糖水平、并发症情况以及体重等指标综合估算调整。

1.3 血管内皮功能测量方法 检查前停用血管活性药物12 h，包括钙拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类和血管紧张素转化酶抑制剂。在血管回声跟踪(ET)技术条件下，采用高分辨超声仪(Prosound α10，ALOKA，JAPNESE)，试验过程中室温保持在22～25℃，患者仰卧位，休息10 min，右上肢外展90°，探头下缘距内上髁3～5 cm，距加压袖带上缘6～10 cm，对肱动脉进行纵向长轴扫查，在动脉前后壁内膜显示最清晰时，固定探头，将血管跟踪光标置于肱动脉内膜与中膜之间，待图像稳定时开始连续记录安静状态下收缩期血管基础内径(D0)1 min，然后用血压计袖带充气加压到280 mmHg，维持5 min后放气，连续记录10 min，取其收缩期血管最大内径作为反应性充血后血管舒张内径(D1)，将放气后至血管达到最大内径所需的时间，即血流介导的血管达到最大舒张内径所需时间记为T1，使血管恢复到试验前状态后，予舌下含服硝酸甘油0．5 mg，同时连续记录15 min血管内径变化。取其收缩期血管最大内径作为含服硝酸甘油后血管舒张内径(D2)，将舌下开始含服硝酸甘油至血管达到最大内径所需的时间，即硝酸甘油介导的血管达到最大舒张内径所需时间记为T2，反应性充血时及含服硝酸甘油后肱动脉内径的变化，用相对于开始时测定的基础血管内径变化率表示，即以基础值的百分比表示:肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)=(D1－D0)/D0×100%，硝酸甘油介导的内皮非依赖性血管舒张功能(NMD)=(D2－D0)/D0×100%。

1.4 观察指标 检测CSII组和MSII组治疗前和治疗第7、14天空腹血糖、早餐后2 h、晚餐前0．5 h、睡前血糖。检测治疗前和治疗14 d后FMD和NMD，同时测定收缩期T1和T2。

1.5 统计学方法 应用SPSS 15．0统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用方差分析，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 血糖控制情况 两组治疗前全天血糖比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗7 d和14 d后，两组全天血糖值较同组治疗前有明显改善(P＜0.01)。两组在2周内高血糖得到控制，除CSII组晚餐前0．5 h血糖和MSII组睡前血糖外，其余时间点血糖均低于治疗后7 d(P＜0.01)。CSII组除治疗后14 d晚餐前0．5 h血糖外，其他时间血糖水平均低于MSII组相同时间血糖(P＜0.05)，见表1。

2.2 血管内皮舒张功能 治疗前两组内皮舒张功能各指标比较差异无统计学意义(P＞0．05)。治疗14 d后两组 FMD、NMD均高于治疗前，T1、T2均短于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗14 d后 CSII组 FMD、NMD高于 MSII组，T1低于MSII组(P＜0.05)，T2两组间治疗14 d后比较差异无统计学意义(P＞0．05)，见表2。

表1 两组2型糖尿病治疗前后不同时间点的血糖水平(±s，mmol/L)

表1 两组2型糖尿病治疗前后不同时间点的血糖水平(±s，mmol/L)

注:与同组治疗前比较，b P＜0.01，与同组治疗后7 d比较，d P＜0.01，与皮下注射胰岛素组相同时间点比较，a P＜0.05

睡前胰岛素泵组(n=22) 治疗前组别 时间 例数 空腹 早餐后2 h 晚餐前0．5 h 22 11．7 ±2．2 17．5 ±2．9 13．1 ±3．3 12．6 ±3．2治疗后 7 d 22 6．6 ±1．4ab 8．2 ±1．3ab 6．8 ±1．8ab 7．8 ±1．7ab治疗后 14 d 22 5．6 ±1．0abd 7．2 ±1．2abd 6．5 ±1．2b 6．7 ±1．4abd皮下注射胰岛素组(n=20) 治疗前 20 11．7±2．6 17．1±2．8 13．4±3．0 13．1±3．3治疗后 7 d 20 7．9 ±2．2b 9．4 ±2．8b 8．6 ±2．2b 9．0 ±2．3b治疗后 14 d 20 6．9 ±1．2bd 8．2 ±1．8bd 6．9 ±1．6bd 8．2 ±2．6b

表2 两组2型糖尿病治疗前后血管内皮舒张功能及相关参数的比较(±s)

表2 两组2型糖尿病治疗前后血管内皮舒张功能及相关参数的比较(±s)

注:FMD为肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能，NMD为硝酸甘油介导的内皮非依赖性血管舒张功能;T1为血流介导的血管达到最大舒张内径所需时间，T2为硝酸甘油介导的血管达到最大舒张内径所需时间;与治疗前比较，a P＜0．05，与皮下注射胰岛素组比较，c P＜0.05

组别 时间 FMD(%) NMD(%) T1(s) T2(s)胰岛素泵组(n=22) 治疗前4．12 ±0．69 12．96 ±2．5 67．12 ±7．42 259．38 ±8．28治疗 14 d 7．43 ±0．93ac 21．20 ±2．89ac 56．11 ±7．54ac 249．16 ±7．90a皮下注射胰岛素组(n=20) 治疗前 4．08±0．55 13．19±2．1 66．33±6．10 262．87±8．12治疗 14 d 5．17 ±0．81a 17．22 ±1．8a 61．88 ±5．06a 251．73 ±7．02a

3 讨论

糖尿病大血管并发症是2型糖尿病致死致残的主要原因，动脉粥样硬化最早表现为血管内皮功能损伤［4-5］。糖尿病内皮功能损伤的机制还不完全清楚，目前研究证实在糖尿病大血管、微血管病变的发生中氧化应激起重要作用［6］，而且血管损伤的早期表现为内皮功能障碍［7］，另外糖基化终末产物(AGEs)与血管内皮细胞受体结合，进而增加氧自由基生成，导致血管内皮损伤［8］，胰岛素抵抗也是血管内皮细胞功能异常的原因之一［9］。

对引起血管内皮损伤的危险因素进行早期积极干预，最大限度保护血管内皮功能，就有可能延缓甚至逆转动脉粥样硬化的进程。而在众多的降血糖方法中，胰岛素泵可以模拟正常人的胰腺胰岛素分泌，控制血糖效果明显优于常规胰岛素皮下注射［10］，是目前控制血糖的最有效方法［11］，胰岛素泵强化治疗能迅速解除高血糖毒性，保护残存的胰岛细胞恢复功能，改善体内氧化应激水平［12］。

常规血管内皮功能的检测方法是在二维超声的基础上进行，其具有很多不确定的因素，本实验在血管回声跟踪条件下，利用系统内自动分析软件和自动连续记录血流介导的血管内皮舒张功能以及硝酸甘油介导血管内皮舒张功能，超声诊断仪探头的固定装置和微调技术应用，使检测部位的变动减少至最小。此方法由于无创、可靠、可重复、方便的特点得到越来越广泛的应用［13］。

FMD障碍是反映动脉粥样硬化早期敏感的指标［14］，其改变发生在动脉粥样硬化结构改变之前，并贯穿整个过程。2型糖尿病患者FMD明显下降［15］，目前机制尚不明确。本研究结果表明，初诊2型糖尿病患者经过胰岛素强化治疗后，血糖水平明显下降，血管内皮舒张功能得到改善，与Chugh等［16］的研究结果一致。朱旅云等［17］研究认为，经过胰岛素强化治疗后，FMD改善较明显，本文结果与其一致，但是NMD变化无统计学差异。牛鑫鑫等［18］研究认为，糖尿病患者FMD的改善情况与糖尿病病程有关，病程＜5年的患者治疗后FMD改善明显。另外还可能与控制血糖的时间、水平及检测内皮功能的方法有关。

本研究中结果显示胰岛素泵组血管内皮功能改善更明显，进一步证实了良好控制血糖对于改善血管内皮功能，减少血管内皮损伤的重要性，也提示了糖尿病早期良好的血糖控制可以预防糖尿病大血管并发症的发生和发展，胰岛素泵治疗可以起到更好的作用。

［1］ Herman W H．Diabetes epidemiology:guiding clinical and public health practice:the Kelly West Award Lecture，2006［J］．Diabetes Care，2007，30(7):1912-1919．

［2］ Bonetti P O，Lerman L O，Lerman A．Endothelial dysfunction:amarker of atherosclerotic risk［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(2):168-175．

［3］ 中华医学会糖尿病分会．中国2型糖尿病防治指南［M］．北京:北京大学医学出版社，2011:9．

［4］ Cohen G，Riahi Y，Alpert E，et al．The roles of hyperglycaemia and oxidative stress in the rise and collapse of the natural protective mechanism against vascular endothelial cell dysfunction in diabetes［J］．Arch Physiol Biochem，2007，113(4-5):259-267．

［5］ Brunner H，Cockcroft JR，Deanfield J，etal．Endothelial function and dysfunction．PartⅡ:Association with cardiovascular risk factors and diseases．A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension［J］．JHypertens，2005，23(2):233-246．

［6］ Brownlee M．The pathobiology of diabetic complications:a unifyingmechanism［J］．Diabetes，2005，54(6):1615-1625．

［7］ O＇Hora T R，Markos F，Wiernsperger N F，et al．Metformin causes nitric oxide-mediated dilatation in a shorter time than insulin in the iliac artery of the anesthetized pig［J］．JCardiovasc Pharmacol，2012，59N(2):182-187．

［8］ Rey Valzacchi G J，Costanzo P R，Finger L A，et al．Addition of metformin to sildenafil treatment for erectile dysfunction in eugonadal nondiabetic men with insulin resistance．A prospective，randomized，double-blind pilot study［J］．JAndrol，2012，33(4):608-614．

［9］ Petrica L，Vlad A，Petrica M，et al．Pioglitazone delays proximal tubule dysfunction and improves cerebral vessel endothelial dysfunction in normoalbuminuric people with type 2 diabetes mellitus［J］．Diabetes Res Clin Pract，2011，94(1):22-32．

［10］陈彬，吕肖锋，刘福平．两种胰岛素应用方法治疗初诊2型糖尿病的疗效观察［J］．中国热带医学，2010，10(7):889-890．

［11］ Meneghini L，Sparrow Bodenmiller J．Practical aspects and considerations when switching between continuous subcutaneous insulin infusion andmultiple daily injections［J］．Diabetes Technol Ther，2010，12(Suppl 1):S109-S114．

［12］黄海，祝开思，王平，等．初诊2型糖尿病患者血糖强化治疗前后氧化应激水平变化的研究［J］．中国糖尿病杂志，2011，19(5):338-339．

［13］ 张晓东，Man iou Z，Chow ienczyk Ph il，等．超声在血管内皮功能研究中的应用［J］．中华医学超声杂志:电子版，2010，7(5):747-753．

［14］中国血管病变早期检测技术应用指南制订委员会．中国血管病变早期检测技术应用指南(第一次报告)［J］．中国民康医学杂志，2006，18(5):323-331．

［15］ Meyer M F，Lieps D，Schatz H，et al．Impaired flowmediated vasodilation in type 2 diabetes:lack of relation tomicrovascular dysfunction［J］．Microvasc Res，2008，76(1):61-65．

［16］ Chugh SN，Dabla S，Jain V，et al．Evaluation of endothelial function and effect of glycemic control(excellent vs．poor/fair control)on endothelial function in uncontrolled type2 diabetesmellitus［J］．JAssoc Physicians India，2010，58:478-480．

［17］朱旅云，杨少玲，田庆波，等．胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病血管内皮功能的影响［J］．白求恩军医学院学报，2006，4(4):197-199．

［18］牛鑫鑫，吕肖锋，高宇，等．胰岛素泵对初诊2型糖尿病患者内皮依赖性舒张功能及3-硝基酪氨酸的影响［J］．中国全科医学，2010，13(12B):3967-3970．

Effects of Insulin Pumps and Subcutaneous Injection of Insulin on Vascular Endothelial Function of Type 2 Diabetes Mellitus Patients in Prelim inary Diagnosis

LYU Hua1，ZHANG Xing-guang2，LYU Xiao-feng2(1．Students Brigade of the Second Military Medical University of PLA，Shanghai200433，China;2．Department of Endocrinology，General Hospital of Beijing Military Area Command，Beijing 100700，China)

ObjectiveTo observe the effects of continuous subcutaneous insulin infusion(CSII)by insulin pump and multiple subcutaneous insulin injection(MSII)on vascular endothelial function of type 2 diabetesmellitus patients in preliminary diagnosis．MethodsA total of42 type2 diabetesmellitus inpatients in preliminary diagnosis during June2012 and May 2013 were randomly divided into CSIIgroup(n=22)and MSIIgroup(n=20)．CSIIgroup was treated with continuous subcutaneous insulin injection by insulin pump，whileMSIIgroup was treated withmultiple subcutaneous insulin injection，and levelsof controlling blood glucose in the two groupswere observed．The flow-mediated dilation(FMD)and nitroglycerin-mediated dilatation(NMD)in brachial arterywere detected with ultrasonic testing，and the time(T1)of reaching themaximum dilatation diameter in blood vessels in systolic period and the time(T2)of reaching themaximum dilatation diameter during NMD were detected synchronously．ResultsThe values of all-day blood glucose 7 d and 14 d after treatment in two groupswere significantly lower than those before treatment．The values of blood glucose on each time point in the two groupswere lower than those of 7 d after treatment except for that of 30 min before dinner in CSIIgroup and at bedtime in MSIIgroup，the values of blood glucose 14 d after treatment on each time point in CSIIgroup were significantly lower than those in MSIIgroup except for that of30min before dinner in CSIIgroup(P＜0.01，P＜0.05);the values of FMD and NMD 14 d after treatmentwere significantly higher，and T1and T2were shorter than those before treatment in the two groups;compared with those in MSIIgroup，values of FMD and NMD were higher and T1was significantly shorter in CSIIgroup(P ＜0.05)．ConclusionCSII can better control blood glucose，and improve vascular endothelial function than MSII in treatment of type 2 diabetesmellitus patients in preliminary diagnosis．

Diabetesmellitus，type 2;Insulin infusion system;Endothelium，vascular

R587．1

A

2095-140X(2014)04-0074-03

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．021

国家科技重大专项子课题(2011ZX09307-001-08)

200433上海，第二军医大学学员旅学员一队(吕骅);100700北京，北京军区总医院内分泌科(张星光、吕肖锋)

张星光，E-mail:star88@126．com

2013-12-28 修回时间:2014-02-11)

·论著·