氯吡格雷联合阿司匹林在急性轻度脑梗死治疗中的应用

何 凡，夏 程，张景华，李晓秋，李 巍，周中和，韩雅玲，陈会生

氯吡格雷联合阿司匹林在急性轻度脑梗死治疗中的应用

何 凡，夏 程，张景华，李晓秋，李 巍，周中和，韩雅玲，陈会生

目的探讨氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性轻度脑梗死的有效性和安全性。方法 2011年9月—2012年9月发病72 h内入院的符合标准的急性轻度脑梗死356例，随机分为阿司匹林+氯吡格雷组(双抗组)和阿司匹林组(单抗组)，每组178例。双抗组给予氯吡格雷联合阿司匹林，单抗组给予阿司匹林，两组疗程均为14 d。观察两组病情进展情况、入院时及治疗后神经功能缺损评分量表(NIHSS)评分及不良反应发生情况。结果 双抗组病情进展率低于单抗组(P＜0．05)。NIHSS评分两组入院时和治疗后比较差异均无统计学意义(P＞0．05)，但治疗后两组均低于入院时(P＜0．05)。两组均未出现严重不良反应。结论 氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性轻度脑梗死可有效阻止卒中进展，改善预后，且安全性较好。

氯吡格雷;阿司匹林;脑梗死

缺血性脑血管病是威胁人类健康的三大疾病之一，具有发病率、病死率、致残率及复发率高的特点，给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。超早期溶栓治疗虽然有效，却受到治疗时间窗(3～6 h)和易诱发脑出血等不良反应的限制，不能在大多数的患者中开展，易致残或死亡。这些不良后果还与脑梗死或短暂性脑缺血发作(TIA)后数小时至数天内病情易进展或再发有关［1-4］。目前对于非心源性栓塞的缺血性脑血管病的治疗以抗血小板治疗为主［5-6］。常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、西洛他唑等。对缺血性脑血管病急性发作后短时间内进展或再发的控制还没有专门的研究。我们的研究旨在探讨急性脑梗死后尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林可否有效的控制病情进展或再发以及其安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年9月—2012年9月在沈阳军区总医院接受治疗的急性轻度脑梗死356例，均符合文献［7］的诊断标准。

1.1.1 入选标准及主要终点事件:发病72 h内的轻度脑梗死患者，均经头颅CT或MRI排除脑出血和其他病变，符合1996年全国脑血管病防治指南中脑梗死诊断标准［8］。主要终点事件为病情加重，美国国立卫生院卒中量表(national institute of health storke scale，NIHSS)评分增加≥2分。如果出现出血事件包括颅内出血、消化道出血、皮肤黏膜出血以及不能耐受的胃肠道不适等不良反应，立即终止研究，并做记录。本研究方案经医院伦理委员会批准，患者家属均签署知情同意书。

1.1.2 排除标准:①心源性脑梗死患者;②入院前1周内服用抗凝药物、影响血小板功能药物者;③活动性溃疡或近期内脏出血者;④血小板减少者、合并凝血功能障碍或出凝血疾病;⑤近期大手术、创伤;⑥严重心、肝、肾、胃肠疾病及恶性肿瘤患者;⑦妊娠或哺乳期妇女;⑧不能耐受或对阿司匹林和氯吡格雷过敏者;⑨可行溶栓治疗者;⑩神经功能缺损较重者(NIHSS＞6分)。

1.1.3 分组方法:采取随机数字表法将患者分为阿司匹林+氯吡格雷治疗组(双抗组)和阿司匹林治疗组(单抗组)，每组178例。两组年龄、性别、发病时间、既往史、危险因素等方面比较差异无统计学意义(P ＞0．05)，具有可比性，见表1。

表1 两组急性轻度脑梗死患者临床资料

1.2 治疗方法 两组均给予抗高血压、糖尿病、高脂血症及并发症等治疗。双抗组在此基础上首剂给予氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司，批号:0904138，规格:75 mg/片)300 mg，之后给予阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，批号:BTA6040，规格:100 mg/片)100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d;单抗组仅给予阿司匹林300 mg/d。两组疗程均为14 d。

1.3 观察指标 观察两组病情进展情况、入院时及治疗后NIHSS评分、不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13．0统计学软件进行分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用方差分析，组内比较用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 病情进展 在14 d的治疗时间内，双抗组病情进展 3例(1．69%)，单抗组病情进展 10例(5.62%)，两组比较差异有统计学意义(P＜0．05)。

2.2 NIHSS评分 入院时与治疗14 d后两组NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P＞0．05);两组治疗14 d后 NIHSS评分均较入院时降低(P＜0.05)，见表2。

表2 两组急性轻度脑梗死治疗前后NIHSS评分(±s，分)

表2 两组急性轻度脑梗死治疗前后NIHSS评分(±s，分)

注:NIHSS为美国国立卫生院卒中量表;双抗组为氯吡格雷联合阿司匹林治疗，单抗组仅给予阿司匹林治疗;与入院时比较，a P ＜0．05

时间 双抗组(n=178)单抗组(n=178)入院时3．84 ±0．77 3．62 ±1．24治疗14 d 0．87 ±0．45a 1．02 ±0．19a

2.3 不良反应 两组均无颅内出血、消化道出血、皮肤黏膜出血等不良反应。双抗组出现尿道出血2例和胃肠道不适1例;单抗组出现尿道出血和胃肠道不适各1例。两组停药后不良反应均消失。

3 讨论

在急性缺血性脑血管病的治疗中，溶栓治疗是公认的有效的治疗手段，但并不适用于大多数患者。对于未溶栓的患者，应尽早给予抗血小板治疗［5-6］。近年来临床医师们在各种抗血小板药物的应用时机、剂量、疗程等方面做了很多研究，但对于各类药物的应用、安全性以及联合应用的合理性方面均未达成共识。

2010年Early研究提示，急性缺血性脑血管病发病24 h内应用阿司匹林联合双嘧达莫治疗其安全性和有效性与发病7 d后应用无明显差异［9］。MATCH研究认为，应用氯吡格雷联合阿司匹林治疗发病7 d内的脑梗死与TIA较单用阿司匹林更有益处，但二者在减少主要血管事件方面并无明显差异，而联合用药出血的风险更高［10］。最新一项荟萃分析显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗持续1年以上，较单用阿司匹林或氯吡格雷治疗并不能有效地降低卒中再发，且出血风险增加［11］。另有研究显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗颈内动脉狭窄较单用阿司匹林能更有效的降低微栓子信号［12-13］。Early最新亚组分析也提示，对于发病7 d内合并颈内动脉狭窄的脑梗死或TIA，应用氯吡格雷联合阿司匹林治疗较单用阿司匹林能更有效的减少微栓子，且并不增加出血风险［14］。新近一项荟萃分析显示，双抗(阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+双嘧达莫)较单抗(阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫)在预防缺血性脑血管病后再发和混合血管事件方面更有效且安全［15］。而另一项最新荟萃分析显示，氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林能更有效的降低卒中再发的风险，但双抗组出血事件发生率提高了［16］。这些研究均提示双抗治疗急性脑梗死效果可能优于单抗治疗。

脑梗死严重程度按 NIHSS分为:轻度(0～6分)、中度(7 ～15 分)、重度(＞16 分)［7］，早期梗死进展或复发的多为轻度患者。因此本研究选取发病72 h内的急性轻度脑梗死患者为研究对象，结果显示短期双抗治疗可明显减少卒中的进展和恶化，与上述荟萃分析的结果相似。最近Chance研究也支持我们的结论:对于发病24 h内的小卒中或TIA，早期应用氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林能更有效的降低90 d卒中复发风险，且并不增加出血风险［3］。因而对于急性缺血性卒中短期应用双抗治疗是合理的。目前长期应用效果并不确切且风险较高，最新SPS3的研究结果提示，对于近期发生腔隙性脑梗死的患者，氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林并不能有效地降低复发的风险，且能明显增加出血和死亡的风险［17］。

阿司匹林和氯吡格雷抗血小板机制并不相同，两者联合应用可能产生协同作用。在冠心病患者的研究中，氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林更能有效地预防血管终点事件［18-19］，为缺血性脑血管病的防治提供了理论及实践基础。从药代动力学方面分析，自第1天起，每天重复给氯吡格雷75 mg，血药浓度在5～7 d达到稳态水平;给予负荷剂量300 mg时，血药浓度在6～15 h就可以达到稳态水平［20］，因此，本研究首剂给予300 mg口服，短时间内可达最佳血药浓度，可以看出，在缺血性脑血管病急性期，早期应用(＜72 h)双抗较单抗更能有效地减少疾病进展或再发。从NIHSS评分下降方面分析，本研究结果显示双抗组较单抗组NIHSS评分下降更明显，但差异无统计学意义，其原因可能与患者入院时症状相对较轻，NIHSS评分低有关;另外，也可能与NIHSS下降分层不细致有关。从不良反应方面分析，两组均未出现严重出血等不良反应，仅有轻微的泌尿系统出血及胃肠道不适反应，停药后症状消失。因此，我们认为可将双重抗血小板治疗作为急性缺血性脑血管病的首选治疗，以减少脑梗死的进展。

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App lication of Clopidogrel Combined with Aspirin in Treatment of Acute Mild Cerebral Infarction

HE Fana，XIA Chenga，ZHANG Jing-huaa，LI Xiao-qiua，LIWeia，ZHOU Zhong-hea，HAN Ya-lingb，CHEN Huishenga(General Hospital of Shenyang Military Area Command，a．Department of Neurology，b．Department of Vasculocardiology，Shenyang 110840，China)

ObjectiveTo investigate the curative effectand safety of Clopidogrel combined with Aspirin in treatment of acutemild cerebral infarction．MethodsA total of 356 patientswith acutemild cerebral infarction within 72 h invasion during September 2011 and Septembers 2012 were random ly divided into Aspirin and Clopidogrel group(group A，n=178)and Aspirin group(group B，n=178)．The course of treatment of each group was 14 d．Progressions of pathogenetic condition，scores of national institute of health stroke scale(NIHSS)upon admission and after treatment，and incidence rate of adverse reactions in the two groupswere observed．ResultsAggravation rate of the group A was lower than thatof the group B(P ＜0．05)．Therewere no significant differences between the two groups in NINSSscores atadmission and after treatment(P ＞0．05)，but the score after treatment in each group was lower than thatupon admission(P ＜0．05)．Therewas no severe adverse reaction．ConclusionClopidogrel combined with Aspirin in treatmentof acutemild cerebral infarctionmay effectively reduce aggravation rate and improve the prognosiswith good safety．

Clopidogrel;Aspirin;Brain infarction

R743．33

A

2095-140X(2014)04-0005-03

10．3969/j．issn．2095-140X．2014．04．002

辽宁省科技攻关计划(2011225021，2013225089);科技部重大新药创制创新药物研究开放技术平台建设(2012ZX0903016-002)

110840沈阳，沈阳军区总医院神经内科(何凡、夏程、张景华、李晓秋、李巍、周中和、陈会生)，心血管内科(韩雅玲)

陈会生，E-mail:chszh@aliyun．com;韩雅玲，E-mail:hanyaling@263．net

2013-11-18 修回时间:2013-12-15)