糖皮质激素与非免疫抑制剂治疗原发性IgA肾病的Meta分析

沈 琪，欧阳小琳，杨 彤，黄贤贵，黄献文，朱玉宸

原发性IgA肾病是一组不伴有系统性疾病，而以肾小球系膜区及毛细血管袢IgA或以IgA为主的免疫球蛋白呈弥漫颗粒状或团块状沉积，以血尿为主要临床表现的肾小球肾炎。原发性IgA肾病是目前最为常见的肾小球疾病，也是我国最常见的慢性肾脏病和慢性肾功能不全的主要病因。自1968年Berger教授首先描述该病以来，众多国内外学者对其发病机制、病理与临床、治疗与预后做了大量研究，逐步认识到该病并不是一种良性病变，而是呈进展性，20%～30%的原发性IgA肾病患者可进展为慢性肾功能不全［1］，该病发病高峰年龄为20～40岁［2］。原发性IgA肾病的发病机制复杂、涉及多种因素，因此到目前为止，尚无一个完全一致的、有效的治疗方案。近年来，糖皮质激素与非免疫抑制剂治疗原发性IgA肾病的随机对照试验增多，但糖皮质激素与非免疫抑制剂治疗原发性IgA肾病的疗效和安全性仍存在较多争议。因此，本研究采用Meta分析方法对糖皮质激素与非免疫抑制剂治疗原发性IgA肾病的疗效和安全性进行评价，从而为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究对象为经肾活检术确诊的原发性IgA肾病患者;(2)研究类型为随机对照试验和/或半随机对照试验 (quasi－RCT);(3)干预措施:试验组采用糖皮质激素 (试验组 A)，或联合血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ARBs)(试验组B)，对照组采用安慰剂或空白对照或抗血小板药物 (对照组A)，或ACEI或ARBs(对照组B)。

1.2 文献排除标准 研究对象为继发于过敏性紫癜、肾淀粉样变性及病毒感染等IgA肾病患者，或原发性及儿童先天性肾病综合征患者。

1.3 观察指标 (1)主要观察指标，包括终末期肾病(ESRD)发生率、肌酐倍增发生率、缓解率等;(2)次要观察指标，包括24 h尿蛋白定量、肾小球滤过率、血清肌酐水平、不良反应 (胃部不适、食欲增加等)。

1.4 文献检索策略 按照Cochrane系统评价协作网肾脏病组提供的检索策略，以“Human” “randomized－controlled－trial” “controlled － clinical－ trial” “blind” “berger's disease”“IgA nephropathy” “glomerulonephritis” “glucocorticoids”“ACEI” “ARB”为英文关键词检索Cochrane图书馆 (Cochrane central register of controlled trials，CENIRAL)及PubMed数据库;以“人类”“随机对照试验”“对照临床试验”“盲法”“贝格尔病”“IgA肾病”“肾小球肾炎”“糖皮质激素”“血管紧张素转化酶抑制剂”“血管紧张素受体阻断剂”为中文关键词检索中国期刊全文数据库 (CNKI)、维普数据库(VIP)及中文生物医学文献数据库 (CBM);检索范围均从建库至2013－02－28。同时手工检索《中华医学杂志》《中华肾脏病杂志》《中国循证医学杂志》《中华内科杂志》《中华儿科杂志》《中国实用儿科杂志》《肾脏病透析与移植杂志》及肾脏病会议论文、内部资料等灰色文献。通过电子期刊全文数据库、直接与作者联系及从图书馆购买等途径获取文献全文。

1.5 文献质量评价方法 由两位评价员独立阅读文献题目和摘要，交叉核对纳入文献的评价结果，对于非英文文献，先翻译成英文或中文再进行评价，对文献中未表述清楚的内容直接与文献通信作者联系，如遇分歧则通过讨论决定或与第三位评价员协商。依据Cochrane 5.0.2手册推荐的随机对照试验质量评价标准进行文献质量评价，主要包括6项内容:(1)随机分配;(2)分配隐藏;(3)盲法;(4)数据完整;(5)选择性报告研究结果;(6)其他偏倚来源。各项内容以“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)进行判断，6项内容均为“是”者，其发生各种偏倚的可能性最小，文献质量为A级;≥1项为“不清楚”者文献质量为B级;≥1项为“否”者有发生相应偏倚的可能性，文献质量为C级。

1.6 统计学方法 应用Cochrane统计分析软件包RevMan 5.0进行Meta分析，计数资料以比值比 (OR)及其95%CI表示;计量资料以加权均数差 (WMD)或标准化均数差 (SMD)及其95%CI表示。按照临床异质性和方法学异质性进行亚组分析，并采用χ2检验分析各研究结果间的统计学异质性，当亚组内各研究间无统计学异质性 (P≥0.1，I2≤50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析;当亚组内各研究间存在统计学异质性 (P＜0.1，I2＞50%)时，采用随机效应模型进行Meta分析;检验水准α=0.05。当亚组分析样本量足够大时，以OR的对数 (logOR)为横坐标，logOR标准误的倒数(1/SElogOR)为纵坐标绘制漏斗图，分析可能的发表偏倚，若漏斗图对称则说明不存在发表偏移，若漏斗图不对称则说明存在发表偏移。

2 结果

2.1 一般情况 初步检索共获得文献968篇，其中英文文献895篇，中文文献73篇。根据文献纳入及排除标准，并排除5篇非随机对照试验［3－7］文献后，最终纳入13篇符合条件的文献［8－20］，均为英文文献，共包括818例原发性IgA肾病患者，其中试验组396例，对照组422例。文献［13－14］为同一研究不同时期的结果，故按照2篇文献来处理;文献 ［17］为交叉随机对照试验，且数据不全，故未纳入统计分析。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本情况详见表1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow diagram of literature screening

2.2 文献质量 纳入的13篇文献均提及随机分配方法，其中9 篇［8－9，11－15，19－20］采用了正确的随机分配方法，2 篇［8，12］采用了分配隐藏，1篇［12］采用了盲法，余文献均未采用盲法或未提及;13篇均报道了失访和退出情况，质量评价结果均为B级 (见表2)。

表1 纳入文献的基本情况Table 1 General data of included studies

表2 纳入文献的质量评价Table 2 Quality of included studies

2.3 试验组A与对照组A比较的Meta分析结果

2.3.1 ESRD 发生率 8 篇文献［8－11，13－14，16，20］报道了 ESRD 发生率，异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性 (I2=0%，P=0.68)，采用固定效应模型;Meta分析结果显示，试验组A患者ESRD发生率低于对照组A〔OR=0.29，95%CI(0.15，0.57)，P=0.0002，见图2〕。

2.3.2 肌酐倍增发生率 8 篇文献［8－9，11，13－16，20］报道了肌酐倍增发生率，异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性(I2=28%，P=0.23)，采用固定效应模型;Meta分析结果显示，试验组A患者肌酐倍增发生率低于对照组A〔OR=0.29，95%CI(0.18，0.47)，P ＜0.00001，见图2〕。

2.3.3 缓解率 1篇文献［9］报道了缓解率，Meta分析结果显示，试验组A患者缓解率高于对照组A〔OR=25.00，95%CI(1.29，483.99)，P=0.03，见图2〕。

2.3.4 不良反应发生率 1篇文献［10］报道了胃部不适及食欲增加发生率，Meta分析结果显示，试验组患者胃部不适〔OR=4.89，95%CI(1.51，15.86)，P=0.008，见图2〕及食欲增加〔OR=5.60，95%CI(1.91，16.40)，P=0.002，见图2〕发生率均高于对照组A。

2.3.5 24 h 尿蛋白定量 8 篇文献［8－9，11－13，15－16，20］报道了 24 h尿蛋白定量，异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.59)，采用固定效应模型;Meta分析结果显示，试验组A患者24 h尿蛋白定量少于对照组A〔SMD=－0.49，95%CI(－0.67，－0.30)，P＜0.00001，见图3〕。

2.3.6 血清肌酐水平 5 篇文献［8－9，11，13，15］报道了血清肌酐水平，异质性检验结果显示，各研究间存在统计学异质性 (I2=85%，P＜0.0001)，采用随机效应模型;Meta分析结果显示，试验组A与对照组A患者血清肌酐水平间差异无统计学意义〔WMD= － 23.98，95%CI(－ 53.93，5.96)，P=0.12，见图4〕。

2.3.7 肾小球滤过率 4 篇文献［9，13，15－16］报道了肾小球滤过率，异质性检验结果显示，各研究间存在统计学异质性 (I2=53%，P=0.09)，采用随机效应模型;Meta分析结果显示，试验组A患者肾小球滤过率高于对照组A〔WMD=17.87，95%CI(4.93，30.82)，P=0.007，见图4〕。

图2 试验组A和对照组A患者ESRD发生率、肌酐倍增发生率、缓解率及不良反应发生率比较的Meta分析结果Figure 2 Meta－analysis for comparison of incidence of ESRD，doubling Scr，remission of proteinuria and adverse effects between A－treatment group and A－control group

图3 试验组A和对照组A患者24 h尿蛋白定量比较的Meta分析结果Figure 3 Meta－analysis for comparison of 24 h urinary protein excretion between A－treatment group and A－control group

图4 试验组A和对照组A患者血清肌酐水平、肾小球滤过率比较的Meta分析结果Figure 4 Meta－analysis for comparison of serum creatinine and GFR between A－treatment group and A－control group

2.4 试验组B与对照组B比较的Meta分析结果

2.4.1 ESRD发生率 2篇文献［18－19］报道了 ESRD发生率，异质性检验结果显示，两研究间无统计学异质性 (I2=0%，P=0.88)，采用固定效应模型;Meta分析结果显示，试验组B患者ESRD发生率低于对照组B〔OR=0.14，95%CI(0.02，0.80)，P=0.03〕。

2.4.2 肌酐倍增发生率 2篇文献［18－19］报道了肌酐倍增发生率，异质性检验结果显示，两研究间无统计学异质性 (I2=0%，P=0.91)，采用固定效应模型;Meta分析结果显示，试验组B患者肌酐倍增发生率低于对照组 B〔OR=0.11，95%CI(0.03，0.40)，P=0.0007〕。

2.4.3 缓解率 2篇文献［18－19］报道了缓解率，异质性检验结果显示，两研究间无统计学异质性 (I2=0%，P=0.48)，采用固定效应模型;Meta分析结果显示，试验组B与对照组B患者缓解率间差异无统计学意义〔OR=1.78，95%CI(0.90，3.51)，P=0.10〕。

2.4.4 24 h尿蛋白定量 1篇文献［19］报道了24 h尿蛋白定量，Meta分析结果显示，试验组B患者24 h尿蛋白定量少于对照组B〔WMD= －0.53，95%CI(－0.89，－0.17)，P=0.004〕。

2.5 发表偏倚 试验组A和对照组A患者ESRD发生率、肌酐倍增发生率、缓解率及不良反应发生率比较的漏斗图显示，图形不对称 (见图5)，存在一定的发表偏倚。

图5 试验组A和对照组A患者ESRD发生率、肌酐倍增发生率、缓解率、不良反应发生率比较的漏斗图Figure 5 Funnel plot of the incidence of ESRD，doubling Scr，remission of proteinuria and adverse effects between A－treatment group and A－control group

3 讨论

原发性IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎［21］，约占我国所有原发性肾小球疾病病理类型的40%［22－23］，且近年来其发病率呈上升趋势［22］。既往研究认为原发性IgA肾病一般呈良性过程，无需积极干预，但近年研究表明只有50%的原发性IgA肾病呈持续性的良性病变，而另外50%的原发性IgA肾病呈进展性并在10～20年内发展为终末期肾衰竭［24］。因此，重视进展性原发性IgA肾病的早期诊断和早期干预，对改善原发性IgA肾病患者远期预后具有重要意义。自1999年循证医学被引入到原发性IgA肾病的治疗以来，糖皮质激素一直被认为是降低ESRD及减少蛋白尿的有效药物［25］。

本研究共纳入13篇关于糖皮质激素与非免疫抑制剂治疗原发性IgA肾病疗效和安全性的文献，均为英文文献，文献质量为B级，存在低度风险偏倚，故证据可信较度较高。Meta分析结果显示，试验组A患者ESRD、肌酐倍增发生率低于对照组A，缓解率、胃部不适及食欲增加发生率高于对照组A，24 h尿蛋白定量少于对照组A，肾小球滤过率高于对照组A，提示糖皮质激素可以降低原发性IgA肾病患者ESRD、肌酐倍增发生率，减少蛋白尿，提高缓解率及肾小球滤过率，但应注意胃部不适及食欲增加等不良反应;试验组B患者ESRD、肌酐倍增发生率低于对照组B，24 h尿蛋白定量少于对照组B，但缓解率间无明显差异，提示糖皮质激素联合ACEI或ARBs可以降低ESRD、肌酐倍增发生率，减少24 h尿蛋白定量，表明糖皮质激素可以有效保护肾功能，减少蛋白尿，其仍是治疗原发性IgA肾病的首选药物。笔者前期进行的Meta分析得出，ACEI或ARBs可以有效降低原发性IgA肾病患者蛋白尿的结论［26］。本研究进一步证实糖皮质激素联合ACEI或ARBs较单用ACEI或ARBs能更有效地保护原发性IgA肾病患者肾功能，减少蛋白尿，改善患者预后。

本研究存在的局限性:(1)纳入文献质量等级均为B级，总体质量不高，且均为小样本研究，有可能存在选择偏倚、实施偏倚及测量偏倚;(2)各研究随访时间长短不一，多数研究随访时间较短，最长者为120个月，而糖皮质激素能否最终减低原发性IgA肾病患者ESRD发生率等终点指标还有待更长随访时间的随机对照试验验证;(3)各研究药物剂型、剂量、疗程等不完全统一，合并效应量时有不同程度的删减，无法对所有信息进行评价;(4)研究对象绝大多数为成人患者，所得结论不能用于原发性IgA肾病患儿疗效及安全性的评价。

1 Monteiro RC，Moura IC，Launay P，et al.Pathogenic significance of IgA receptor interactions in IgA nephropathy ［J］.Trends Mol Med，2002，8(10):464－468.

2 Barratt J，Feehally J.IgA nephropathy ［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16(7):2088－2097.

3 Katafuchi R，Ninomiya T，Mizumasa T，et al.The improvement of renal survival with steroid pulse therapy in IgA nephropathy［J］.Nephrol Dial Transplant，2008，23(12):3915 －3920.

4 Moriyama T，Honda K，Nitta K，et al.The effectiveness of steroid therapy for patients with advanced IgA nephropathy and impaired renal function ［J］.Clin Exp Nephrol，2004，8(3):237－242.

5 Kobayashi Y，Hiki Y，Fujii K，et al.Effect of corticosteroids on renal function in progressive IgA nephropathy－long－term follow－up study［J］.Nihon Jinzo Gakkai Shi，1988，30(9):1135 －1142.

6 Uzu T，Harada T，Ko M，et al.Effect of corticosteroid therapy on the progression of IgA nephropathy with moderate proteinuria［J］.Clin Exp Nephrol，2003，7(3):210 －214.

7 Horita Y，Tadokoro M，Taura K，et al.Prednisolone co－ administered with losartan confers renoprotection in patients with IgA nephropathy［J］.Ren Fail，2007，29(4):441 －446.

8 Julian BA，Barker C.Alternate－day prednisone therapy in IgA nephropathy.Preliminary analysis of a prospective，randomized，controlled trial［J］.Contrib Nephrol，1993(104):198 －206.

9 Lai KN，Lai FM，Ho CP，et al.Corticosteroid therapy in IgA nephropathy with nephrotic syndrome:a long － term controlled trial［J］.Clin Nephrol，1986，26(4):174 －180.

10 Hogg RJ，Lee J，Nardelli N，et al.Clinical trial to evaluate omega －3 fatty acids and alternate day prednisone in patients with IgA nephropathy:report from the Southwest Pediatric Nephrology Study Group［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2006，1(3):467 －474.

11 Katafuchi R，Ikeda K，Mizumasa T，et al.Controlled，prospective trial of steroid treatment in IgA nephropathy:a limitation of low－dose prednisolone therapy［J］.Am J Kidney Dis，2003，41(5):972－983.

12 Koike M，Takei T，Uchida K，et al.Clinical assessment of low －dose steroid therapy for patients with IgA nephropathy:a prospective study in a single center［J］.Clin Exp Nephrol，2008，12(4):250－255.

13 Pozzi C，Bolasco PG，Fogazzi GB，et al.Corticosteroids in IgA nephropathy:a randomized controlled trial［J］.Lancet，1999，353(9156):883－887.

14 Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy:long－term results of a randomized，controlled trial［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157 －163.

15 Shoji T，Nakanishi I，Suzuki A，et al.Early treatment with corticosteroids ameliorates proteinuria，proliferative lesions，and mesangial phenotypic modulation in adult diffuse proliferative IgA nephropathy［J］.Am J Kidney Dis，2000，35(2):194 －201.

16 Kobayashi Y，Hiki Y，Kokubo T，et al.Steroid therapy during the early stage of progressive IgA nephropathy.A 10－year follow－up study［J］.Nephron，1996，72(2):237－242.

17 Welch TR，Fryer C，Shely E，et al.Double－blind，controlled trial of short－term prednisone therapy in immunoglobulin A glomerulonephritis［J］.J Pediatr，1992，121(3):474 －477.

18 Manno C，Torres DD，Rossini M，et al.Randomized controlled clinical trial of corticosteroids plus ACE－inhibitors with long－term follow－up in proteinuric IgA nephropathy ［J］.Nephrol Dial Transplant，2009，24(12):3694－3701.

19 Lv J，Zhang H，Chen Y，et al.Combination therapy of prednisone and ACE inhibitor versus ACE inhibitor therapy alone in patients with IgA nephropathy:a randomized controlled trial［J］.Am J Kidney Dis，2009，53(1):26 －32.

20 Locatelli F，Pozzi C，Del Vecchio L，et al.Role of proteinuria reduction in the progression of IgA nephropathy ［J］.Ren fail，2001，23(3/4):495－505.

21 Donadio JV，Grande JP.IgA nephropathy ［J］.N Engl J Med，2002，347(10):738－748.

22 刘刚，马序竹，邹万忠，等.肾活检患者肾脏病构成十年对比分析 ［J］.临床内科杂志，2004，21(12):834－838.

23 秦岩，李学旺，李航，等.495例IgA肾病患者肾脏累积生存率分析［J］.中国医学科学院学报，2004，26(2):160－163.

24 Berthoux FC，Mohey H，Afiani A.Natural history of primary IgA nephropathy［J］.Semin Nephrol，2008，28(1):4－9.

25 Samuels JA，Strippoli GF，Craig JC，et al.Immunosuppressive treatments for immunoglobulin A nephropathy:a meta－analysis of randomized controlled trials［J］.Nephrology(Carlton)，2004，9(4):177－185.

26 沈琪，欧阳小林，黄献文，等.抗高血压类药物治疗IgA肾病的Meta分析 ［J］.中国全科医学，2013，16(3):904－910.