多囊卵巢综合征的病因病理

汤娟　王若光

[摘要] 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是临床常见难治性妇科疾病。近年来临床上PCOS的发病率逐渐上升。PCOS病因繁多，病理生理机制复杂，由此所表现出来的临床症状及生化特征已超出妇科内分泌范畴，不仅涉及月经、生育问题，还包括远期代谢并发症、甚至恶性肿瘤。所以，深入了解并掌握其病因、病理生理机制对PCOS的预防及诊治是关键。

[关键词] 多囊卵巢综合征；病因；病理生理

[中图分类号] R711.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）04-0151-03

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种以生殖节律为核心、不断向糖尿病进展的衰老性疾病。遗传、环境、不良生活方式、精神心理等多方面因素导致了PCOS的发生发展。胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高雄激素血症等为其核心病理生理基础，在其基础上PCOS患者发生2型糖尿病、高血压、高脂血症、动脉粥样硬化以及妊娠高血压综合征、妊娠期糖尿病等风险明显增加；长期甚至并发子宫内膜癌，严重影响妇女的生命质量，已成为临床和基础研究中备受关注的疾病之一。

1 PCOS的发病原因

1.1 遗传因素

PCOS发病有家族聚集性，患者一级亲属发生PCOS的风险明显高于正常人群。10%的胰岛素抵抗是遗传所致，对PCOS和2型糖尿病的发生起推波助澜的作用[1]。此外，分子遗传学研究亦表明[2]，多种基因参与PCOS的发生发展，参与甾体激素合成与作用的基因[3]，如胆固醇侧链裂解基因、芳香化酶基因、2-羟化酶（CYP21）基因、雄激素受体（androgen receptor，AR）基因等这些基因表达异常，使得卵巢或肾上腺源性雄激素合成过多；参与胰岛素分泌和作用的基因[4]，如胰岛素（insulin，INS）基因、INS受体（imulin receptor，INSR）基因、胰岛素受体底物（inanlin receptorsubatrate，IRS）基因等异常表达，导致胰岛素抵抗和（或）高胰岛素血症，从而造成不排卵、不孕。可见，多种基因与该病的易感性有关 ，也提示该病拥有复杂的遗传学背景。

1.2 环境因素

环境影响可能参与了PCOS的发生发展。胚胎时暴露于子宫内高水平雌激素环境中，成年后将表现出PCOS特征[5]；出生后，环境中各种化学物质，尤其是“环境内分泌干扰物”[6]，如化妆品、农药、防腐剂、洗涤剂和塑料制品等，它们为生殖毒性物质，主要通过作用于性腺轴各环节对卵巢、子宫和神经内分泌系统造成损害，引起胰岛素抵抗，增加PCOS发病率[7]。

1.3 不良生活方式

高盐、高脂、高糖三高饮食摄入过多，营养过剩以及缺乏运动，导致体重超重或肥胖、非酒精性脂肪肝、高尿酸、高血糖等糖脂代谢紊乱；昼夜颠倒，生物钟节律紊乱，导致内分泌紊乱，都为多囊卵巢综合征滋生提供肥沃土壤。

1.4 精神心理因素

长期焦虑、抑郁、紧张、悲伤、自尊心受挫、压抑等负面情绪一方面导致肾上腺皮质激素分泌增加，机体处于急性或慢性应激状态，一旦肾上腺皮质激素分泌急剧或持续增加，机体血糖剧增，出现高胰岛素血症或胰岛素拒抗，成为多囊卵巢综合征发病基础；另一方面，长期精神紧张、压抑等直接压制性腺轴，导致性腺轴节律及卵巢功能紊乱[8]。

1.5 食品、药物因素

长期过量服用抗精神病、抗抑郁类药物，或应用激素类药物，或食用含激素、瘦肉精的畜禽类食品等都可致性腺轴被压制、生殖节律紊乱、排卵不规则或无排卵或月经失调。

2 PCOS病理生理特征

PCOS主要病理特征表现在内分泌紊乱、高雄激素血症（HA）、胰岛素抵抗（IR）及高胰岛素血症（HI）、肥胖、脂代谢紊乱等多方面，且PCOS各种病理相互连贯，形成恶性循环，最终导致PCOS一系列临床表现及并发症。

2.1 胰岛素抵抗（IR）及高胰岛素血症（HI）

约50%～70%的PCOS患者存在IR，10%的PCOS患者伴有DM。近20年来诸多研究表明，胰岛素代谢异常或胰岛素信号传导途径异常是PCOS发病的核心。IR及HI可能在PCOS发病中起着早期和中心作用。胰岛素通过自身受体增强卵巢和肾上腺甾体激素合成，增加LH的释放，抑制肝脏合成SHBG，使游离睾酮浓度升高，放大雄激素的作用。而且SHBG的下降几乎是各种原因引起IR的一个显著标志[9]。另外，高水平胰岛素能诱导肥胖相关基因的表达而引起肥胖。总之，IR及HI是PCOS发生、发展的重要病生机制之一，也是导致高雄激素血症和卵巢功能改变的重要原因。

2.2 高雄激素血症（HA）

HA是PCOS的重要病理特征之一[10]。PCOS患者雄激素主要来源于：（1）高胰岛素刺激IGF-1，协同LH及刺激P450c17 mRNA在卵巢和肾上腺的表达和活性，促进雄激素的合成；（2）高LH刺激卵泡膜细胞合成而来；（3）肝脏合成SHBG减少，游离睾酮升高[11]。大量睾酮和雄烯二酮在外周转化为双氢睾酮，导致女性痤疮和多毛，女性内脏脂肪的蓄积，出现腹型肥胖。

2.3 内分泌紊乱

高雄低雌是PCOS的特征之一。PCOS患者血清游离睾酮升高，总睾酮可正常或轻度升高，约50%患者血清雄烯二酮（A2）和硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）升高。高雄产生的主要原因，在于卵巢芳香化酶系统（受体酪氨酸激酶）的缺陷和内分泌紊乱高水平LH所致。卵泡产生过多雄激素，不能在腺内芳香化为雌激素，而低雌激素高雄激素使卵泡优势化受阻或卵泡闭锁，卵巢被膜纤维化增厚，排卵困难。同时，卵巢持续无排卵低雌高雄进一步加剧，黄体生存素水平（LH）升高，卵泡刺激素（FSH）则相当于早卵泡期水平。血清泌乳素水平升高，10%～30%PCOS患者伴轻或中度高泌乳素血症，其机制可能是长期无排卵，受雌激素持续刺激所致。机体内的垂体-卵巢与垂体-甲状腺功能轴之间起相互调节作用，影响卵巢的性激素分泌及排卵功能[12]。在PCOS患者中，机体内分泌环境的改变使下丘脑中枢 DA活性低下，垂体-甲状腺轴的功能异常变化，导致患者出现一定程度的甲状腺功能减退，基础代谢率低下，体重增加或肥胖，加重PCOS病情。此外，甲状腺功能减退时，甲状腺素（TH）合成与分泌减少，导致TH协同卵泡刺激素（FSH）诱导颗粒细胞芳香化酶的合成减少，雄激素不能转化为雌激素，低雄高雌卵泡优势化受阻或卵泡闭锁，最终演变成PCOS[13]。endprint

2.4 远期并发症

2.4.1糖耐量异常和2型糖尿病（T2DM） 育龄期PCOS患者中糖耐量受损（IGT）约31%～35%，T2DM约7.5%～10%，他们从IGT 发展至T2DM的概率比正常妇女高5～10倍，提示PCOS 妇女是IGT 和DM的高危人群。PCOS患者空腹血糖多正常，糖负荷后胰岛素分泌量增加。HI引起的IR持续发展，胰腺β细胞的分泌功能衰竭，最终发生T2DM。IGT、高C-P、HI、IR等皆是DM前期状态，而PCOS患者中处于此状态的人群是极其庞大的。

2.4.2 代谢综合征（MS） MS是高血压、高血糖、血脂异常等多种临床症状的集合，其以IR为核心[14]。MS和PCOS 的许多临床特征相似，它们共同的病理基础就是IR。MS在PCOS人群中的发病率高达46%，而普通人群的发病率为23%。在 PCOS患者中最常见的MS的组成成份是血脂异常，特别是 HDL-C降低。杨冬梓等[15]研究发现PCOS血脂异常的发生率达41.6%。

2.4.3 子宫内膜癌 PCOS患者长期无排卵或稀发排卵，尤其伴有肥胖症，可能是发生子宫内膜癌的高危因素。高水平无拮抗的雌激素增加了子宫内膜癌的发生率。此外，肥胖、HI、HA等也是子宫内膜癌的风险因素。首先，胰岛素本身有促肿瘤生长的作用，超过生理剂量的胰岛素作为一种促进生长因素，可以促进细胞的增殖和突变，导致恶变的发生。再者，HI或IR能提高上皮细胞能量过多利用，刺激信号转导通路使细胞增殖，促进有缺陷细胞的增殖加快，从而促进恶性肿瘤细胞的生长[16]。

2.4.4 肥胖 PCOS患者并发肥胖主要是向心性腹型肥胖。肥胖能抑制胰岛素在骨骼肌和肝脏的效应，改变胰岛素受体信号传导途径，使PCOS患者更易出现HI和IR，增加卵巢和肾上腺雄激素的分泌，增加T2DM发生风险[17]。IR使游离脂肪酸分解减少，大量非酯化脂肪酸进入肝脏，导致低密度脂蛋白和三酰甘油合成增加，肝脏对低密度脂蛋白和三酰甘油的清除能力减弱，从而发生脂质代谢紊乱，接近50%的 PCOS患者出现肥胖体质。另外，IR和HI使患者食欲增加而导致肥胖，肥胖本身又加重患者IR和HI的程度，而且肥胖能够在促进脂质沉积的同时抑制脂蛋白脂酶的活性，两者作用的结果就是血循环中高的三酰甘油水平和低的高密度脂蛋白水平。肥胖型PCOS患者血中雄激素浓度升高，过高的雄激素可促进机体内脏脂肪堆积，两者相互协同，进一步加重了代谢紊乱的发生。总之，肥胖、IR及IH、HA、脂质代谢异常、PCOS相互影响，形成恶性循环，最终可演变成2型糖尿病（T2DM）。

2.4.5 非酒精性脂肪肝（NAFLD） PCOS群体尤其是肥胖型PCOS患者NAFLD的发病率高，发病年龄显著提前，而IR和HI是NAFLD发生的重要基础。此外，肥胖、高雄激素、SHBG降低等是NAFLD的易感因素[18]，这些因素均提示PCOS病程对NAFLD的发生、发展具有重要作用。

2.4.6 心血管疾病 PCOS相关的许多临床特征是心血管系统疾病的危险因素，如高血压、冠心病、脂质代谢异常、HI或IR、血管内皮功能异常等[19-21]。HI或IR时，胰岛素与血管内皮细胞膜上受体结合，促使NO合成和释放过多，血管过度舒张，削弱血管内皮的功能。这种功能障碍反过来影响血管灌注及葡萄糖摄取，促使IR或HI。HI不仅可增加葡萄糖及甘油三酯的摄取诱导动脉和脂肪组织内脂肪合成，还能促使高密度脂蛋白（HDL）向极低密度脂蛋白（VLDL）转化 ，导致脂代谢紊乱。脂代谢紊乱在动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素中居首要位置[22]。

3 小结

PCOS是一种病理生理不断渐进演变发展的、以生殖节律为核心的、全身性内分泌及代谢紊乱的衰老性疾病，它不仅涉及到妇产科学、内分泌学，还深入到分子生物学、遗传学、社会学等多个层面。深入了解并掌握PCOS的发病原因、病生状态及远期并发症，对PCOS的临床治疗和实验研究具有深远意义。

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（收稿日期：2013-09-02）endprint