万古霉素肾脏安全性的研究进展

陈澍　刘伟　金建军　翁心华

摘 要 万古霉素上市早期出现了大量的肾脏不良反应报道，随着其纯度的提高及临床医生的合理应用，万古霉素引起的肾脏不良反应发生率大幅降低。本文综述了近几年关于万古霉素肾脏不良反应发生的可能机制、肾毒性的定义以及肾脏安全性影响因素的相关文献报道。

关键词 万古霉素 肾脏 安全性

中图分类号：R978.16 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）03-0026-05

Research progress in the renal safety of vancomycin

CHEN Shu1*， LIU Wei2**， JIN Jianjun2***， WENG Xinhua1

（1. Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Lilly Suzhou Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200021， China）

ABSTRACT During the first several years after launch of vancomycin， there were a large number of reports on vancomycins adverse renal effects. With the improvement of purity and the rational clinical usage， the incidence of vancomycin-induced nephrotoxicity reduced significantly. This review introduces the recent publications on the definition and possible pathogenesis of vancomycin-induced nephrotoxicity and factors influencing the renal safety of vancomycin.

KEY WORDS vancomycin； renal； safety

万古霉素自1958年问世以来，尽管临床使用已逾50余年了，但目前仍受人们的关注。其重要佐证之一是有关万古霉素的文献资料越来越多。

20世纪80年代初，万古霉素的临床应用骤增，其可能的原因第一是伪膜性肠炎的出现；第二是耐药病原体的广泛出现，首先是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的出现，随后是耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）[1]。近年来葡萄球菌感染特别是MRSA感染有逐渐增多的趋势，而且社区获得性MRSA感染也迅速波及到世界范围，由于万古霉素是MRSA感染治疗的首选药物，故万古霉素的应用也相应增多[2]。在中国，MRSA对万古霉素的药物敏感率仍为100%[3]。万古霉素上市后早期曾出现大量肾脏不良反应的报道[4-5]，之后随着分离纯化技术的提高及对万古霉素的了解加深，对万古霉素肾毒性的认识也在逐渐改变。本文就肾脏安全性问题，特别是对可能影响万古霉素肾安全性的因素作一详细复习，以供读者参考。

1 万古霉素肾毒性的定义

作为经肾脏排泄而消除的药物，万古霉素的肾清除率为1.09～1.37 ml/（kg·min），主要以原形从肾小球滤过，经近端肾小管重吸收和分泌而排泄。其血清半衰期与肾功能有关，正常成年人的消除半衰期为4～11 h，平均为6 h[6]。

急性肾损伤网络（AKIN）给出的肾毒性定义是：肾功能突然（48 h内）降低，表现为血肌酐浓度（SCr）绝对值升高≥26.4 ?mol/L，即SCr升高幅度≥50%（比基线值升高1.5倍），或者尿量减少[有确切的少尿记录，尿量<0.5 ml/（kg·h），持续时间>6 h][7]。

而在肾功能不全的情况下，万古霉素的肾消除速度常数即肾清除率都会降低，就会使总的消除速度常数及总清除率降低，半衰期延长，在严重肾功能不全者体内半衰期可以延长到7.5 d左右，明显高于正常水平。在这种情况下假若给药时不降低剂量或延长给药间隔，那么就可能产生药物的蓄积中毒[8]。

有关万古霉素引起的肾毒性的定义有多种，目前获得广泛认可且比较合理的定义为：万古霉素使用数天后，在没有其他原因能够解释的情况下，连续2次检测血肌酐浓度比基线水平升高超过0.5 mg/dl或者≥50%，即认为是万古霉素引起的肾毒性[9]。

2 万古霉素肾毒性的发生机制

目前确切的万古霉素引起肾毒性的机制还不清楚。动物实验[10-11]表明万古霉素肾毒性可能与其损害肾小球并导致近端肾小管发生缺血坏死有关，其机制可能是万古霉素导致了氧化应激反应所致。有研究表明，肾小管近曲端上皮细胞在万古霉素的作用下会导致耗氧量增加和细胞内线粒体功能改变。肾脏组织中一些抗氧化酶如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等活性下降，活性氧产生增加，氧化应激反应途径在出现肾损伤时被激活。万古霉素罕见引起间质性肾炎[12]。

3 可能影响万古霉素肾脏安全性的因素

对万古霉素引起肾毒性的原因，目前尚无统一认识，文献提示可能与以下几个因素有关。

1）药物纯度 万古霉素刚问世的时候，因为其外观为棕色需要进一步纯化，因此被称作“密西西比河污泥”。随着纯化技术的提高，科学家将苦味酸纯化转换为离子交换树脂纯化技术，这大大提高了万古霉素的纯度，使其符合临床试验的要求。在最初的临床试验中，研究者发现了少许与应用万古霉素相关的毒性。这些问题更多发生在使用早期制备的万古霉素患者中，并被认为是万古霉素中所含杂质导致[2]。

2）药物联用 万古霉素本身的肾毒性并不常见（大概在5%），单独使用产生的肾毒性发生率较低而且是可逆的，但是这一毒性会因为同时合并使用了氨基糖苷类抗生素而得到加强。有报道与氨基糖苷类抗生素合用会引起肾衰竭，特别是在使用疗程长、谷浓度高的成人患者中更加多见[13-14]。

有研究表明联用血管升压药、肾毒性药物、利尿药等会增加万古霉素肾毒性发生率[7]，而很多与万古霉素肾毒性相关的患者在用药时经常会联用两性霉素B、他克莫司、妥布霉素或其他氨基糖苷类药物[15]。McKamy等[16]分析了167个儿童患者的万古霉素肾毒性相关因素，结果显示14%的患者发生了肾毒性。多变量回归分析进一步揭示联用利尿药呋噻米（OR=9.45，P<0.000 1）和万古霉素谷浓度过高（>15 mg/L）的患者更易发生肾毒性。Vance-Bryan等[17]报道，老年人同时应用袢利尿剂和万古霉素，与肾功能损害的发生呈正相关。一中国的研究表明，发生肾毒性的病人有合用上述药物的病史，其中有8例曾应用袢利尿剂（如呋塞米）[18]。

Sorrel等[19]的前瞻性研究表明，在43名感染患者中，4名肌酐水平升高超过50%。该4名患者全部接受氨基糖苷类合并用药，未发生其他肾毒性事件。而当最高谷浓度接近28 mg/L时，也未发生肾毒性事件。在一更早期的研究中，Farber等[20]发现，高于30 mg/L的药物谷浓度与两名患者出现万古霉素剂量相关的肌酐水平升高有关联。 在与氨基甙类合并用药的患者中，肾毒性发生率为35%。动物研究提示万古霉素-氨基糖苷类药物的合并使用可引发肾毒性[21]。

对于在联合使用肾毒性药物的患者，我们应充分考虑这些药物的给药剂量和肾毒性，并及时采取药物浓度监测以减少肾毒性的发生。

3）用药前肾功能 彭晓青等[22]对42例已有肾功能损害的患者使用万古霉素（或去甲万古霉素）后肾功能的情况进行了研究。其中男性25例，女性l7例，年龄52～89岁，平均（68.8±9.9）岁。肾功能代偿期19例，肾功能失代偿期l4例，肾功能衰竭期9例，尿毒症期0例。已行肾脏替代治疗者未纳入调查。所有患者的临床诊断除感染及慢性肾衰竭外，还包括至少1项以下诊断：高血压、冠状动脉性心脏病、2型糖尿病、脑出血、脑梗死、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭、恶性肿瘤、上消化道出血。结果显示对于肾功能代偿期和肾功能失代偿期患者，应用万古霉素（或去甲万古霉素）前后Scr、血尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）比较均无显著性差异。而肾功能衰竭期患者应用万古霉素类抗菌药物前后Scr和Ccr比较差异有显著性意义。提示处于肾功能衰竭期的患者，应重视血药浓度监测，适当调整给药剂量、间隔时间，实施个体化治疗方案。

Carreno等[23]进行了一项前瞻性、单盲、单中心、随机对照研究，以比较万古霉素与其他替代药物（包括利奈唑胺、达托霉素及头孢洛林）的肾脏不良反应的发生率。研究纳入的患者至少有以下两项发生肾毒性的高危因素：①每日接受万古霉素剂量≥4 g，或体重≥110 kg；②已存在肾功能不全（如基础血肌酐浓度≥1.3 mg/dl），或者有急性肾衰竭史；③同时使用血管加压药；④同时使用其他肾毒性药物（如氨基糖苷类，血管造影剂，静脉滴注两性霉素B，静脉滴注多黏菌素，速尿）。结果显示，联合使用其他肾毒性药物及有急性肾衰竭史是发生肾毒性最常见的高危因素。万古霉素治疗组肾脏不良反应发生率与替代药物治疗组没有差异。按照传统肾毒性的定义，万古霉素治疗组与替代药物治疗组患者的肾脏不良反应发生率均为9.4%；按照急性肾损伤网络调整的肾毒性定义，万古霉素组肾脏不良反应的发生率为31.2%，替代药物组为34%（P=0.79）。

Carreno等[24]研究比较了不同年龄患者使用万古霉素后肾脏不良反应的发生率。研究根据年龄将患者分为年轻组（年龄18～64岁），老年组（65～79岁）和高龄组（≥80岁），基础Ccr分别为73 ml/min、45 ml/min及34 ml/min。使用万古霉素后肾脏不良反应发生率分别为2.3%、9.1%和4.5%（P=0.35），各年龄组之间没有统计学差异。

基础肾功能损伤不是万古霉素使用的禁忌证，在使用万古霉素时应监测血药浓度及血肌酐，特别是肾功能衰竭患者使用万古霉素，应调整万古霉素用量，密切监测血药浓度及肾功能变化。

4）年龄 为了了解老年患者中万古霉素引起的肾毒性的发生率，Downs等[25]进行了一项研究，该研究纳入的人群均符合年龄≥45岁、血肌酐浓度>442 ?mol/L。设定的肾毒性定义为：间断治疗48 h后，基础血肌酐<265 ?mol/L的患者血肌酐升高44 ?mol/L；基础血肌酐≥265 μmol/L的患者血肌酐升高88 ?mol/L。根据这一定义，接受万古霉素治疗的患者中17%（11/66）发生了肾毒性，对照组为5%（3/57），P=0.04；排除治疗前或治疗同时使用氨基糖苷类药物的患者，肾毒性的发生率为7%（2/26）和3%（1/33），P=0.6；排除同时合并使用氨基糖苷类药物的患者，万古霉素治疗组肾毒性的发生率与对照组没有统计学差异（P=0.1）。这一研究结果证实万古霉素在老年患者中的肾毒性并不象之前认为的那么严重。预计其总的肾脏不良反应发生率在17%，仅略微高于其他抗菌药在相同人群中的肾毒性发生率。同时研究结果显示万古霉素在老年患者中的应用是相对安全的，如果患者的肾功能正常或轻度损伤则不应撤药。

Vance-Bryan等[17]回顾性比较了141例年轻（37.9±12.4岁）和148例老年（73.6±8.5岁）住院患者中万古霉素相关肾毒性的发生率。他们还探讨了发生肾毒性的药物相关和非药物相关危险因素。老年患者的肾毒性（定义是：如果基线SCr≤221 ?mol/L，SCr急性升高≥44.2 ?mol/L，或者如果基线SCr>221 ?mol/L，SCr升高≥88.4 ?mol/L）发生率（18.9%）明显高于年轻患者（7.8%），差别有统计学意义（P=0.003）。然而对发生肾毒性的汇总患者与未发生肾毒性的汇总患者进行比较时发现年龄不是发生肾毒性的显著危险因素，因此作者得出结论认为，所观察到的年轻患者组和老年患者组的肾毒性发生率差异很可能反映了原有危险因素检出率的差异。

5）血药浓度 近年来，国外一些指南和共识均指出在治疗脑膜炎、医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎感染时，万古霉素的谷浓度值应超过10 mg/L，甚至达到15～20 mg/L[26]。有数据表明，升高的谷浓度值（>15 mg/L）可能会增加肾毒性的风险[27]。

Cano等[28]从药动学角度研究万古霉素谷浓度和肾毒性之间的关系。当万古霉素谷浓度为>20 mg/L和<10 mg/L时，肾毒性发生率分别为34%和7%。

国内也有万古霉素的血药浓度与肾毒性相关性的报道。一项研究表明，当谷浓度超过15 mg/L时，会导致肾功能明显下降[29]。另一研究监测的46例患者中，4例在用药期间出现尿素氮和肌酐升高，其中有3例的谷浓度大于10 mg/L，所以研究建议当谷浓度大于10 mg/L，峰浓度大于40 mg/L时，应进行连续性的血药谷、峰浓度监测[30]。

但是，也有两因素（OR 2.18；95% CI 0.85～5.63；P=0.11）和多因素（OR 2.05；95 % CI 0.91～4.61；P=0.082）分析发现，最大谷浓度值≥15 mg/L和肾毒性之间的关系无统计学意义。多因素分析中的影响因素还包括：平均谷浓度值≥20 mg/L，最大谷浓度和平均谷浓度值≥20 mg/L；或万古霉素疗程（≥14 d与<14 d相比），这些因素均与肾毒性的发生无明显相关性[31]。Downs的研究显示发生肾毒性的患者万古霉素血药浓度普遍高于未发生肾毒性的患者，但是无论峰浓度还是谷浓度两组间均无显著统计学差异[25]。

6）其他因素 既往有高血压、高血脂、糖尿病或慢性肾功能不全的患者；休克；严重创伤或合并脏器功能障碍，均为万古霉素所致肾毒性的相关高危因素[32]。同时病人的年龄、遗传因素、身体状况等因素也会影响万古霉素的肾毒性，都应考虑在内。经研究表明，老年人万古霉素总清除率（CLt）的平均值仅为年轻人的69.89%，消除半衰期的平均值可延长至年轻人的2.04倍，因此会影响肾脏对万古霉索的清除[33]。对这类患者应调整万古霉素的用药剂量和用药间隔。

万古霉素和常用抗菌素的安全性在数项大型临床试验中进行了比较。一项大型开放性、随机化的临床试验在北美洲、欧洲、亚洲等104个中心入组460名患者，比较了万古霉素（1 g 静脉滴注 bid.）和利奈唑胺（600 mg 静脉滴注 bid.）临床应用的疗效和安全性。万古霉素组的感染患者（共220名）仅两名患者出现异常肾功能（0.9%），与利奈唑胺组相比并无统计学意义的差别（P=0.139）。结果显示，万古霉素和利奈唑胺的安全性，耐受性和疗效均相当[34]。另一项随机、双盲、对照、多中心临床试验入选患者144例，比较利奈唑胺和万古霉素的疗效与安全性。在与药物相关实验室异常值中，利奈唑胺组发生了1例血清肌酐水平升高（1.4%），而万古霉素组没有发生肌酐升高。两组的安全性和耐受性差异无统计学意义（P=0.217 4）[35]。

国外多项研究表明，随着纯度的提高，万古霉素致肾脏毒性发生率已降为5%左右[2]。不管这些毒性在多大程度上与万古霉素相关，多数研究者仍然相信：如临床医生充分熟悉可能影响万古霉素肾脏安全性的因素，并谨慎地监测血药浓度，就能在很大程度上减少甚至避免这些问题的发生。

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（收稿日期：2013-12-30）