老年轻度认知障碍患者的脑电熵分析

魏 玲， 赵建强， 施 俊， 薛 青， 王玉平， 李颖洁

1.上海大学通信与信息工程学院，上海200444

2.首都医科大学宣武医院，北京100053

3．北京市脑功能疾病调控治疗重点实验室，北京100053

随着年龄增长，老年人的衰老突出表现在认知和行为上的明显退化，而部分人群最终会演变为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)，造成健康水平和生活质量的下降.轻度认知功能损害(mild cognitive impairment,MCI)作为正常衰老和轻度痴呆症的过渡状态，被认为是AD的预警信号，对MCI的研究将有利于AD的早期干预和治疗[1].

目前，MCI诊断主要基于常规病史询问、体格检查和神经心理量表评定，其结果受检查者和受试者的主观因素影响较大，缺乏客观的检查指标.而脑电(electroencephalogram,EEG)信号能够直接体现大脑的生理活动状况，具有高时间分辨率的特点，已经被广泛应用于各项临床研究.研究发现，脑电中alpha节律的活动与注意力过程有关，并且MCI患者alpha频带的能量变化不同于正常老年人.在文献[2]的研究中，高alpha频带的能量增加，这种节律的异常可能与海马的萎缩有关.与此同时，也有研究发现，与正常老年人相比，MCI患者后侧区域的alpha节律能量有所下降[3].传统的脑电分析方法虽然在一定程度上能够刻画脑电活动特性，但由于EEG信号具有非线性动力学特征，传统方法难以准确评定EEG信号的动力学结构，也就无法全面揭示出大脑活动的本质特征.而运用非线性动力学的方法对EEG信号进行提取和分析，为更深入地研究大脑活动的过程和特征开辟了新的途径[4].

信息熵是一种能够反映复杂系统非线性动力学特征的方法，能有效地分析复杂的生理信号.目前研究者已经发展出多种信息熵，其中样本熵(sample entropy,SEn)是在近似熵的基础上发展的一种系统复杂度度量方法[10]，是对近似熵的一种改进.在实际应用中，由于样本熵只需要较短数据就能得到稳健的估计值，有较好的抗噪和抗干扰能力，可以用于分析由随机成分组成的混合信号，且不需要对原始数据进行粗粒化处理，尤为适合进行生物信号的分析.在与认知相关的脑电研究中发现，老年人比年轻人的脑电样本熵高，且样本熵的变化能够反映出老年人在进行不同实验任务时脑电复杂性的变化[5].

文献[6]提出的累积残余熵(cumulative residual entropy,CREn)在连续域和离散域具有一致的定义，对噪声更具有鲁棒性，已经被用于图像的处理和肌电信号的分类，并取得了较好的分类效果，且识别准确率高于其他熵(如小波熵、近似熵等).与小波熵和近似熵相比，累积残余熵还具有计算复杂度低以及参数设置更简单的优点，但是否可以刻画脑电信号的特征，目前尚未知晓.

本研究在传统谱分析方法的基础上，利用累积残余熵来探讨认知障碍患者的脑电复杂性，并将结果与样本熵的分析进行比较，分析探讨能够刻画患者脑电特征的电生理指标.

1 数据采集与预处理

1.1 被试者选取

实验对象从北京市某社区招募，共25人，均为60岁以上的老年人.经老年认知障碍评定标准MMSE和MOCA筛选，其中8人患有轻度认知障碍，4男4女(平均年龄74.25±8.33)，正常被试17人，10男7女(平均年龄74.82±5.54).所有被试均无精神病史，右利手，视力或矫正视力正常.实验经人类伦理委员会批准，所有被试在实验前被详细告知实验目的和实验内容，并自愿签署知情同意书，实验结束后给予适量报酬.所有被试的筛选和数据的采集均由北京市脑功能疾病调控治疗重点实验室的相关工作人员完成.

1.2 实验方法

当成对出现的两个视觉刺激的特征不同时，约在第2个刺激出现后的270 ms会出现一个负波，这种负波被称为信息冲突电位N270[7]，它能够反映冲突信息的加工过程.本文实验采用典型的信息冲突实验范式-颜色冲突加工任务，更多详细信息可参见文献[8].刺激材料有4组图片，每组图片有黄色、红色、绿色、白色4种颜色，每种颜色有正方形、六边形、圆形、三角形4种形状，每种刺激的数目都一致.实验采用学习-判断任务模式，单个任务由两次视觉刺激组成，先出现刺激S1，接着出现刺激S2，其中S1和S2有4种组合，分别为颜色、形状均相同；颜色相同，形状不同；颜色不同，形状相同；颜色、形状均不同，实验过程中4种组合各随机呈现50次，共200次.实验过程中，要求被试不管S1和S2形状的异同，只判断颜色是否相同.如果颜色相同，按鼠标左键，如果不相同，按鼠标右键.每个刺激任务中，S1呈现300 ms，S2呈现300 ms，ISI(inter-stimulus interval)为500 ms，ITI(intertrial interval)为5 s.实验刺激序列的呈现如图1所示.

图1 实验任务示意图Figure 1 Sequence of events in a typical trial from the task

实验是在安静的、光线较暗的电磁屏蔽室内进行的.图片刺激呈现在电脑屏幕中央，背景为黑色.被试者坐在舒适的靠背椅上，心情放松.实验时被试平视屏幕中间，距离屏幕约80 cm，水平、垂直视角均调整为2.1°.

1.3 数据记录与预处理

实验使用武汉格林泰克科技生产的64导电极帽，通过北京云深科技生产的放大器采集脑电信号.电极分布遵循国际标准10-10导联系统，心电信号、垂直和水平眼电也被同时记录.实验过程中电极阻抗保持在5 kΩ以下，采样率为1 024 Hz.按照刺激标记，提取各类刺激模式下反应正确的数据段进行分析，并分别对4种刺激类型的信号进行DC校正、去眼电、基线校正和0～100 Hz低通滤波等预处理.基线校正时选取S1刺激前200数据点作为基线，有效数据选取S2刺激后1 s的数据，即1 024数据点.

1.4 分析方法

对于预处理后给定的任意一段长度N=1 024的脑电时间序列u(i):1≤i≤N，将分别进行相对能量、样本熵、累积残余熵的计算.分析时将刺激类型分为颜色匹配和颜色不匹配两种，将两组被试者每种类型的各段脑电信号的特征进行平均，最终获得正常人和患者两种刺激任务下的脑电特征，然后再进行统计分析.

1.4.1 能量分析

脑电节律与大脑功能态有着极其密切的关系，在现今的研究水平下，研究节律特性依然有着不可替代的重要意义，其中的alpha节律与认知障碍密切相关.小波变换因其多尺度特征能够准确地分离不用频率的信号，被广泛应用于脑电信号分析中[9].本文即采用小波分解alpha(8～16 Hz)节律脑电信号，其中母小波为db5，分解级数为7.然后计算此时信号的时域能量，即所有时刻(基线除外)振幅的平方和.为了消除个体差异，本文采用alpha节律能量Eα与总能量ET(各节律的能量和，0.1～64 Hz)的比值作为两组被试脑电的特征进行后续的分析.因此，alpha的相对能量E′α可表示为

1.4.2 样本熵

样本熵(sample entropy,SEn)是在近似熵的基础上发展的另一个相关的系统复杂度度量方法[10]，可用来分析从连续过程中采样得到的时间序列，其计算步骤如下：

步骤1 对长度为N=1 024的脑电时间序列{u(i):1≤i≤N}，按式(2)

重构m维向量Xi，i=1,2,···,n，n=N-m+1.

步骤2 计算任意向量Xi与其余向量Xj(j=1,···,N-m+1,j/=i)之间的距离

步骤3 给定阈值r，对每个向量Xi统计dij≤r的数目并求出该数目与向量总数之比，记为(r)，则

步骤4 相似地，定义Bm+1(r)表示重构维数m+1情况下，dij≤r的数目与向量总数之比.

步骤5 样本熵SEn可以表示为

样本熵的值与m、r值有关，在生理信号分析中，一般取r=(0.1～0.25)SD(SD为标准差)，m=1或2[10].本文选取r=0.2SD，m=2.

1.4.3 累积残余熵

累积残余熵将累积分布函数替代Shannon熵定义中的密度函数，并将Shannon熵推广到连续分布的随机变量中.它不但克服了Shannon熵中的某些不足(如对突变信号不敏感)，而且保留了Shannon熵许多重要的性质.与此同时，CREn为信号分析提供了一些非常令人满意的特性[6]：1)在连续和离散域，CREn具有一致的定义；2)相比Shannon熵，CREn对噪声更具鲁棒性；3)CREn是非负的；4)CREn易从样本数据中计算得到，并且这些计算渐近收敛到真值.若某随机序列中的值跨度越大，则CREn熵值越大，信号的复杂度越高[11].

对于本文脑电信号u(i)，1≤i≤N，RN∈[a，b](N=1024，a为信号最小值，b为最大值)，设步长Δ=(b-a)/n(本文设为0.1)是落在[a+(i-1)Δ,a+iΔ]区间的数目，则累积残余熵[6]可以表示为式(6)

1.5 统计分析

本文利用SPSS公司软件SPSS15.0，采用重复测量方差分析(repeated measures analysis of variance,ANOVA)的方法分析颜色匹配和颜色不匹配两种刺激模式下的脑电数据，用主效应的差异推断相应水平总体均数之间的差异.若有交互作用出现，则进一步进行简单效应分析来推断相应均数之间是否有差异，显著性水平选为0.05.

统计分析时，选取24个覆盖全脑的电极，划分为9个区域(见图2)，取这些区域包含电极的信号特征的平均值作为分析数据.组间因素为组别(两个水平、正常人、MCI患者)，组内因素为刺激类型、区域、半球，其中刺激类型有两个水平(颜色匹配和颜色不匹配)，区域有3个水平(前侧区、中侧区、后侧区)，半球有3个水平(左半球、中线区、右半球).

图2 九区域划分图Figure 2 Demarcation of the 9 regions

2 结果

2.1 空间分布特性

为了观察两组不同视觉刺激时的空间分布情况，本文将全脑60个电极的熵值以脑电地形图表示出来.图3为患者组和正常组在颜色匹配和不匹配刺激下的脑电地形图.从能量地形图中可以发现，对于两组被试，前额区域相对能量低于后侧区域，左右半球的相对能量较高，并且正中央区具有较低的alpha相对能量.与正常人相比，患者alpha节律相对能量较低，尤其是在前额区域.熵的地形图表明，相对于其他区域，两组前侧区域脑电的熵值较高，中线区域的熵值比两侧区域低.相对能量和熵的结果都能够反映出MCI患者和正常人在不同刺激模式下大脑活动的差异，但是否有统计学意义还需进一步的统计分析.

图3 两组被试不同刺激模式的3种特征的平均脑地形图Figure 3 Topographical plot of mean value in different task for two groups

2.2 两组被试者脑电复杂性的差异

Alpha相对能量、样本熵、累积残余熵的统计分析结果如表1所示.相对能量的分析发现了区域和半球的主效应以及他们的交互效应，但没有与组别相关的任何结果；样本熵的分析发现了半球的主效应以及和区域、组别的交互效应趋势；累积残余熵发现了更多的结果.针对发现的交互效应，进一步简单效应分析结果见表2和3.在中线区域，区域和组别有显著的交互效应.MCI患者正中央区(F1,23=3.127,P=0.09)和后侧中央区(F1,23=4.322,P=0.049)的样本熵以及额区(F1,23=4.028,P=0.057)的累积残余熵比正常人高，脑电活动更为复杂.

表1 组内组间因素的主效应及交互效应(仅显示P≤0.1)Table 1 Main effect and interactions of the withingroup and between-group factors (only P≤0.1)

2.3 两组被试者脑电复杂性的区域分布特性

相对能量和累积残余熵的结果都发现了区域和半球的显著主效应和它们的交互效应，如表1.简单效应分析表明，前侧区域的alpha相对能量低于后侧区域(左半球：P＜0.001，中线区：P=0.004，右半球：P＜0.001)，中线区域的能量最低(左＞中，P＜0.001，右＞中，P＜0.001).熵分析的结果显示，在左右两个半球，前侧区域的脑电活动复杂度最高，中央区最低(左半球：P＜0.001，右半球：P＜0.001).左右半球的熵值都高于中线区域(样本熵：左＞中，P=0.001，右＞中，P＜0.001；累积残余熵：左＞中，P=0.003，右＞中，P＜0.001)，见图4.

2.4 刺激任务对脑电活动的影响

不同刺激类型下两组被试脑电复杂度的差异如表3所示.样本熵的结果表明，在匹配模式下，在大脑前侧区域两组被试的脑电活动更复杂，如图3中的(b)所示.累积残余熵的结果显示，在前侧区存在刺激与组别的交互效应.简单效应分析发现，正常人在前侧区域(F1,23=6.763,P=0.019)和中央区(F1,23=9.461,P=0.007)，匹配模式下脑电的复杂度较高，但这种差异在MCI患者中并没有出现.

表2 不同半球的统计分析结果(仅显示P≤0.1)Table 2 Main statistical result in different hemispheres(only P≤0.1)

2.5 累积残余熵的分析优于样本熵

在半球差异上，累积残余熵与样本熵得到的结果一致，都反映出中线区域的脑电复杂度较低，证实累积残余熵可以用于脑电信号的分析.样本熵的分析只获得了半球的主效应和相关的交互效应，而累积残余熵结果还表明了区域之间的差异，显示出两组被试前额脑电更高的复杂度.后者对于不同的刺激类型，两组被试的脑电活动特性是不一样的.由此可以看出，累积残余熵比样本熵更能反映出两组被试在认知任务下脑电活动的细节特征.在算法上，处理长度为1 024点的脑电信号，累积残余熵的运算时间大约为0.2 s，样本熵的运算时间大约为4.8 s，远大于累积残余熵(见表4).对于大数据量的分析，累积残余熵无疑是省时省力的.

表3 不同区域的统计分析结果(仅显示P≤0.1)Table 3 Main statistical result in different sites(only P≤0.1)

表4 样本熵和累积残余熵算法比较Table 4 Differences between SEn and CREn

3 讨论

本文主要利用alpha相对能量、样本熵和累积残余熵3种方法分析正常老年人和MCI患者在完成认知任务时的脑电活动特性.

Alpha节律的活动能够反映注意加工的过程，并且与认知功能下降相关[12]，但在认知障碍患者的研究中得出的结论并不一致.文献[13]证明MCI患者后侧区域的alpha能量降低，文献[14]发现在睁眼状态下MCI患者在后侧区域的alpha活动增强，文献[15]却没有发现两者alpha节律活动的差异[15].这种矛盾的结果可能与被试的病情、数量以及实验任务有关.

图4 两组被试9个区域的相对能量和两种熵的均值比较图，LA：左前侧区，MA：中前侧区，RA：右前侧区，LC：左中央区，MC：正中央区，RC：右中央区，LP：左后侧区，MP：中后侧区，RP：右后侧区Figure 4 Relative power and entropy in nine regions for two groups,LA:left-anterior,MA:medial-anterior,RA:right-anterior,LC:left-center,MC:medial-center,RC:rightcenter,LP:left-posterior,MP:medialposterior,RP:right-posterior

虽然在alpha相对能量上MCI患者脑电活动未出现异常，但非线性分析方法发现了两组被试脑电复杂性的差异，这说明非线性测度能够反映出传统分析方法所不能刻画的脑电活动特性.与一般的节律分析不同，熵作为一种衡量时间序列中新信息发生率的非线性动力学参数，可以在时域上表征脑电的动力学状态，能够衡量脑电信号的整体变化特性.神经元同步活动导致了脑电的节律现象，而熵是对这种振荡信号的无序程度的度量.本文中关于熵的分析发现，正常人和MCI患者在完成颜色判断任务时大脑的活动情况不同，在前侧区域，病人脑电的活动更为复杂，信号无序性增加.之前有研究证实额叶的萎缩是与年龄相关的认知下降的典型特征，随着年龄的增长和认知程度的削弱，前额加工信息的能力减弱[16].与静息状态相比，在进行认知任务时，认知能力下降的老年人的脑电不规则程度增加，且高于正常的老年人[5].由MCI患者的前额脑电无序性增加的结果可以推断，患者的前额功能出现异常，而这种异常可能会为AD的早期诊断提供一定的依据.此外，顶区的脑电活动与记忆能力的下降有关[17].本文也在中央顶枕区域发现患者脑电活动的复杂性比正常人高，这说明MCI患者在处理认知相关的任务时需要调用更多的认知资源.

能量分析结果表明，后侧区域比前侧区域的alpha相对能量高，这与颜色匹配任务诱发出视觉皮层更强的活动有关[8].前额区脑电具有比其他区域更高的复杂度，更混乱无序的信号，进一步验证了之前提出的假设——老年人前额区功能确实有所下降[18].复杂性测度的结果还表明了刺激任务对正常人大脑活动复杂性的影响.在前侧区域和右侧中央区，完成匹配任务时需要大脑进行更加复杂的信息加工.由相关的事件相关电位研究发现，相对于匹配任务，不匹配任务会诱发出不同的ERP成分，且需要的反应时间也较长[8].本文发现正常人在进行冲突信息的加工时，脑电复杂度降低，信号相对更为有序.这种有序性可能预示着正常人对失匹配信息的一种自动加工过程，但这种处理不同信息的差异在患者中并没有发现，从另一个角度说明MCI患者信息处理的削弱[19].除此之外，本文利用累积残余熵在前侧区域发现了MCI患者脑电的异常活动以及不同认知任务刺激的削弱加工，但要应用到临床，还应增加与AD患者的对比等更深入的研究.

累积残余熵与样本熵都能表征脑电信号的复杂程度，但两者的原理与性能是不一致的.相对于样本熵，累积残余熵更能够检测到脑电信号的微小变化以及突变特性，发现更多MCI患者不同于正常人的脑电信号特征.从算法本身上出发，累积残余熵计算复杂度低，算法更加简单而高效，比样本熵更适合分析类似脑电的大样本数据.

4 结语

应用相对能量、样本熵和累积残余熵分析轻度认知障碍患者脑电信号的特征，发现熵分析能够刻画患者在完成认知任务时额中央区的异常活动，脑电复杂度高于正常人.比较两种熵的结果证实，累积残余熵分析优于样本熵，更能刻画脑电信号的非线性特征，为MCI的早期诊断提供了一定的客观依据.

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