重组人促红细胞生成素治疗食管癌癌性贫血的临床观察

牛顺海　陶海云　樊青霞　廖益辉

[摘要] 目的 观察重组人促红细胞生成素（rhEPO）治疗食管癌癌性贫血的最佳时间。 方法 67例轻度贫血食管癌患者，化疗前基础血红蛋白（Hb）为100～120 g/L。将其随机分为两组，早使用组31例患者在入组与化疗时同时使用rhEPO，晚使用组36例患者在Hb降低至<90 g/L时使用rhEPO。rhEPO剂量为150 U/kg，3次/周，皮下注射。治疗期间发生铁缺乏、疗效不明显的患者加用琥珀酸亚铁0.1 g口服，3次/d。 结果 早使用组和晚使用组患者Hb基础水平分别为（110.0±0.7） g/L和（112.0±0.9） g/L。早使用组患者的Hb及血细胞比容（HCT）显著增加（P<0.05）。晚使用组患者的Hb和HCT值有所下降（P<0.05），用药5～8周时与化疗前相比差异有统计学意义（P<0.05）。结论 早使用重组人促红细胞生成素能显著提高患者的Hb水平，改善食管癌癌性贫血患者的生活质量。

[关键词] 癌性贫血；重组人促红细胞生成素；食管癌

[中图分类号] R735.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）01（a）-0076-03

贫血是食管癌患者常见的并发症。根据NCI和EORTC的标准，贫血的定义为血红蛋白（Hb）<120 g/L；贫血的程度分为：轻度Hb为100～120 g/L，中度Hb为80～100 g/L，重度Hb<80 g/L。当疾病处于进展期或进行化疗、放疗时，贫血发生率明显增高。重组人促红细胞生成素（rhEPO）能以非输血形式促进红细胞生成，纠正贫血，从而降低患者对输血的需求，改善患者的生活质量。然而临床上还没有规定rhEPO治疗癌性贫血的使用时间。本研究旨在观察早、晚期使用rhEPO对轻度食管癌癌性贫血患者Hb水平及生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所选67例食管癌患者均为本院2006年1月～2008年9月的住院患者，男35例，女32例，年龄37～71岁，中位年龄为56岁。所有患者均经细胞学或组织学确诊。Karnofsky评分（KPS）≥70分，预计生存期>3个月，化疗前Hb为100～120 g/L，肝、肾功能和尿常规均正常。

1.2 排除标准

骨髓转移者；高血压、肝和（或）肾功能异常、严重感染等内科疾病者；使用激素者；其他原因（缺铁、叶酸缺乏、溶血、胃肠道出血等）所致贫血；预期生存期<3个月；4周前曾接受rhEPO治疗和（或）输血者。

1.3 治疗方法

1.3.1 化疗方案 67例食管癌患者均采用以顺铂（DDP）为主的化疗方案，紫杉醇/顺铂、多西紫杉醇/顺铂、紫杉醇脂质体/顺铂、伊力替康/顺铂、吉西他滨/顺铂。顺铂75 mg/m2分1～4 d静脉滴注，3周重复。

1.3.2 rhEPO的治疗 67例患者均接受rhEPO（沈阳三生制药股份有限公司生产）治疗，150 U/kg，3次/周，皮下注射。其中31患者在入组后立即使用rhEPO（早使用组）；36例患者在化疗过程中Hb<90 g/L时开始使用rhEPO（晚使用组）。当Hb≥120 g/L，停止使用，rhEPO使用≤12周。为防止治疗期间发生铁缺乏、疗效不明显或治疗期间有缺铁实验室证据的患者加用琥珀酸亚铁0.1 g口服，3次/d。

1.4 观察指标

每周检测患者的Hb及血细胞比容（HCT）；治疗前后进行KPS评分，即体力状况与生活质量评分。100分：健康状况正常，无主诉或明显客观症状；90分：能正常活动，有轻微症状或客观症状；80分：能正常活动，但稍吃力，有症状和轻微病态；70分：生活能自理，但不能正常活动或一般工作；60分：生活大部分能自理，但需他人帮助；50分：生活大部分不能自理，经常治疗及护理；40分：生活不能自理，需专科治疗及护理；30分：生活完全不能自理，虽非危重，但需住院治疗；20分：病情严重，必需接受支持治疗；10分：危重，病情急剧恶化；0分：死亡。其中80～100分为改善；50～70分为稳定，0～40分为减退。每天测量患者的血压、脉搏、呼吸、体温；记录患者的临床症状及体征；每3周检查患者的肝、肾功能（血清肌酐）。

1.5 统计学方法

所得数据采用SPSS 10.0统计软件进行统计学处理，计量资料用x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后Hb水平变化的比较

早使用组和晚使用组患者入组时Hb差异无统计学意义（P>0.05），早使用组患者Hb水平较用药前显著增加（P<0.05），晚使用组患者Hb水平较入组时有所下降（P<0.05），两组患者的Hb水平差异有统计学意义（P<0.01）（表1）。

2.2 两组患者治疗前后HCT水平变化的比较

早使用组患者的HCT值逐渐呈上升趋势，且与用药前差异有统计学意义（P<0.05）；晚使用组患者的HCT值有所降低，且5～8周后与用药前差异有统计学意义（P<0.05）；早使用组与晚使用组患者的HCT差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3 两组患者rhEPO的中位使用时间

早使用组患者的中位使用时间为98 d，晚使用组患者的中位使用时间为110 d，两组间差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4 两组患者生活质量改善情况的比较

与晚使用组相比，早使用组患者的KPS改善25例，稳定6例，无减退病例，治疗后大部分患者体力状态明显改善，疲劳程度明显减轻，整体生活质量提高；对照组改善14例，稳定12例，减退10例，两组差异有统计学意义（P<0.01）。

3 讨论

食管癌患者就诊时多为中晚期，已失去手术机会，化疗成为中晚期食管癌及术后复发转移患者的主要治疗手段[1]。中晚期食管癌患者常伴有贫血。有研究表明，这种肿瘤相关性贫血的发生是多重因素（肿瘤相关的出血、肿瘤骨髓侵犯、溶血、营养不良、铁代谢异常、肾脏功能损伤、放化疗引起的骨髓抑制[2-3]）参与作用的结果，化疗药物尤其铂类药物除抑制骨髓外，还可通过损害肾脏产生促红细胞生成素（EPO）的能力进一步造成贫血[4]。贫血所致的低Hb水平使肿瘤部位缺氧，使肿瘤对放、化疗抗拒[5-6]，更为重要的是，随着肿瘤治疗水平的不断改善，患者生存期明显延长，贫血严重影响了患者的生活质量：极易出现疲劳、乏力、头昏、头痛和吞咽困难等现象。在治疗过程中，常有较为严重的毒副作用，甚至危及患者的生命。

输血或利用rhEPO治疗可纠正癌性贫血，前者可以迅速提高患者的Hb水平，但其作用时间短、费用高、增加感染溶血风险；近年来也有研究表明，异体输血与肿瘤复发之间有很强的相关性[7]；这些都限制了输血在肿瘤患者中的应用。rhEPO是最早用于临床的重组基因工程药物之一，最初主要用于治疗慢性肾性贫血，随着对众多疾病相关性贫血的病理生理过程以及铁和促红细胞生成素三者间相互关系的深入认识，其在临床中的应用逐步得到扩展。近年来的研究结果表明， rhEPO用于治疗食管癌化疗所致贫血取得了良好的效果[1]。但rhEPO治疗食管癌相关贫血的最佳使用时间尚无统一标准。贫血是肿瘤患者最常见的并发症，化疗引起的贫血是在不知不觉中发生的迟发性并发症。贫血原因：①肿瘤的骨髓转移；②肿瘤治疗引起的副作用；③其他非特异性过程，如缺铁、内源性促红细胞生成素减少。美国临床肿瘤学会（American Society of Clincal Oncology，ASCO）和美国血液学会（American Society Hematology，ASH）研究表明，EPO持续给药超过6～8周后，Hb上升<10～20 g/L，应考虑肿瘤进展情况及是否存在铁缺乏，当Hb达到或接近120 g/L时调整EPO给药剂量，当Hb降到或接近100 g/L时重新开始给药。欧洲癌症贫血调查（European cancer anemia survey，ECSA）是一个在欧洲大样本、有代表性欧洲癌症患者人群进行的针对发病率、评估、严重程度的调查，调查结果显示，肿瘤患者贫血患病率为53.7%。早期应用EPO能改善患者贫血状态。Littlewood等[8]的随机研究表明，EPO治疗组较安慰剂组明显改善了合并贫血肿瘤患者的生活质量。

本研究表明，轻度食管癌癌性贫血患者入组后就皮下注射rhEPO，能显著提高患者的Hb水平，减轻化疗及其他因素造成的继发性贫血，使Hb维持在一个恒定水平；还能有效改善患者的生活质量，减少患者的卧床时间。而轻度食管癌癌性贫血的患者在化疗造成进一步贫血时再使用rhEPO，相对于用药前患者Hb水平有所提高，但却不能恢复到入组时水平，甚至有所下降。本研究与国外研究[9]结果相一致。

总之，癌性贫血患者在轻、中度贫血时即皮下注射rhEPO，能有效防治化疗所致的继发性贫血，改善患者的生活质量。

[参考文献]

[1] 吴欣爱，樊青霞，王留兴，等.重组红细胞生成素治疗食管癌化疗致贫血的观察[J].临床荟萃，2006，21（5）：328-330.

[2] Mercadente S，Gebbia V，Marrazzo A，et al.Anaemia in cancer：pathophysiology and treatment[J].Cancer Treat Rev，2000，26（4）：303-311.

[3] Ludwig H，Rai K，Blade J，et al.Management of disease related anaemia in patients with multiple myeloma or chronic lymphocytic leukemia：epoetin treatment recommendations[J].Hematol J，2002，3（3）：121-130.

[4] Glaspy J，DegosL，DicatoM，et al.Comparable efficacy of epoetin alfa for anemic cancer patients receiving platinum and nomplatinum chemotherapy：retrospective subanalysis of two large community based trials[J].Oncologist，2002，7（2）：126-135.

[5] Shaaha D.The negative impact of anemia on radiotherapy and chenoradiation outcomes[J].Semin Hematol，2001，38：8-15.

[6] MarRae R，Choy K，Shyr Y，et al.Significance of hemoglobin changes during chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer （NSCLC）： an analysis of three sequential trials[J].Proc An Soc Clin Oncol，2001，20：335.

[7] Heiss MM，Fraunberger P，Delanoff C，et al.Modulation of immune response by blood transfusion：evidence for a differential effect of allogeneic and autologous blood in colorectal cancer surgery[J].Shock，1997，8（6）：402-418.

[8] Littlewood TJ，Bajetta E，Nortier JW，et al.Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy：result of a randomized double-blind placebo-contro1led trial[J].J Clin Oncol，2001，19（11）：2865-2874.

[9] David J，Straus，MD，Marcla A，et al.Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia[J].Cancer，2006，8（107）：1909-1917.

（收稿日期：2013-09-17 本文编辑：林利利）

食管癌患者就诊时多为中晚期，已失去手术机会，化疗成为中晚期食管癌及术后复发转移患者的主要治疗手段[1]。中晚期食管癌患者常伴有贫血。有研究表明，这种肿瘤相关性贫血的发生是多重因素（肿瘤相关的出血、肿瘤骨髓侵犯、溶血、营养不良、铁代谢异常、肾脏功能损伤、放化疗引起的骨髓抑制[2-3]）参与作用的结果，化疗药物尤其铂类药物除抑制骨髓外，还可通过损害肾脏产生促红细胞生成素（EPO）的能力进一步造成贫血[4]。贫血所致的低Hb水平使肿瘤部位缺氧，使肿瘤对放、化疗抗拒[5-6]，更为重要的是，随着肿瘤治疗水平的不断改善，患者生存期明显延长，贫血严重影响了患者的生活质量：极易出现疲劳、乏力、头昏、头痛和吞咽困难等现象。在治疗过程中，常有较为严重的毒副作用，甚至危及患者的生命。

输血或利用rhEPO治疗可纠正癌性贫血，前者可以迅速提高患者的Hb水平，但其作用时间短、费用高、增加感染溶血风险；近年来也有研究表明，异体输血与肿瘤复发之间有很强的相关性[7]；这些都限制了输血在肿瘤患者中的应用。rhEPO是最早用于临床的重组基因工程药物之一，最初主要用于治疗慢性肾性贫血，随着对众多疾病相关性贫血的病理生理过程以及铁和促红细胞生成素三者间相互关系的深入认识，其在临床中的应用逐步得到扩展。近年来的研究结果表明， rhEPO用于治疗食管癌化疗所致贫血取得了良好的效果[1]。但rhEPO治疗食管癌相关贫血的最佳使用时间尚无统一标准。贫血是肿瘤患者最常见的并发症，化疗引起的贫血是在不知不觉中发生的迟发性并发症。贫血原因：①肿瘤的骨髓转移；②肿瘤治疗引起的副作用；③其他非特异性过程，如缺铁、内源性促红细胞生成素减少。美国临床肿瘤学会（American Society of Clincal Oncology，ASCO）和美国血液学会（American Society Hematology，ASH）研究表明，EPO持续给药超过6～8周后，Hb上升<10～20 g/L，应考虑肿瘤进展情况及是否存在铁缺乏，当Hb达到或接近120 g/L时调整EPO给药剂量，当Hb降到或接近100 g/L时重新开始给药。欧洲癌症贫血调查（European cancer anemia survey，ECSA）是一个在欧洲大样本、有代表性欧洲癌症患者人群进行的针对发病率、评估、严重程度的调查，调查结果显示，肿瘤患者贫血患病率为53.7%。早期应用EPO能改善患者贫血状态。Littlewood等[8]的随机研究表明，EPO治疗组较安慰剂组明显改善了合并贫血肿瘤患者的生活质量。

本研究表明，轻度食管癌癌性贫血患者入组后就皮下注射rhEPO，能显著提高患者的Hb水平，减轻化疗及其他因素造成的继发性贫血，使Hb维持在一个恒定水平；还能有效改善患者的生活质量，减少患者的卧床时间。而轻度食管癌癌性贫血的患者在化疗造成进一步贫血时再使用rhEPO，相对于用药前患者Hb水平有所提高，但却不能恢复到入组时水平，甚至有所下降。本研究与国外研究[9]结果相一致。

总之，癌性贫血患者在轻、中度贫血时即皮下注射rhEPO，能有效防治化疗所致的继发性贫血，改善患者的生活质量。

[参考文献]

[1] 吴欣爱，樊青霞，王留兴，等.重组红细胞生成素治疗食管癌化疗致贫血的观察[J].临床荟萃，2006，21（5）：328-330.

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[4] Glaspy J，DegosL，DicatoM，et al.Comparable efficacy of epoetin alfa for anemic cancer patients receiving platinum and nomplatinum chemotherapy：retrospective subanalysis of two large community based trials[J].Oncologist，2002，7（2）：126-135.

[5] Shaaha D.The negative impact of anemia on radiotherapy and chenoradiation outcomes[J].Semin Hematol，2001，38：8-15.

[6] MarRae R，Choy K，Shyr Y，et al.Significance of hemoglobin changes during chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer （NSCLC）： an analysis of three sequential trials[J].Proc An Soc Clin Oncol，2001，20：335.

[7] Heiss MM，Fraunberger P，Delanoff C，et al.Modulation of immune response by blood transfusion：evidence for a differential effect of allogeneic and autologous blood in colorectal cancer surgery[J].Shock，1997，8（6）：402-418.

[8] Littlewood TJ，Bajetta E，Nortier JW，et al.Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy：result of a randomized double-blind placebo-contro1led trial[J].J Clin Oncol，2001，19（11）：2865-2874.

[9] David J，Straus，MD，Marcla A，et al.Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia[J].Cancer，2006，8（107）：1909-1917.

（收稿日期：2013-09-17 本文编辑：林利利）

食管癌患者就诊时多为中晚期，已失去手术机会，化疗成为中晚期食管癌及术后复发转移患者的主要治疗手段[1]。中晚期食管癌患者常伴有贫血。有研究表明，这种肿瘤相关性贫血的发生是多重因素（肿瘤相关的出血、肿瘤骨髓侵犯、溶血、营养不良、铁代谢异常、肾脏功能损伤、放化疗引起的骨髓抑制[2-3]）参与作用的结果，化疗药物尤其铂类药物除抑制骨髓外，还可通过损害肾脏产生促红细胞生成素（EPO）的能力进一步造成贫血[4]。贫血所致的低Hb水平使肿瘤部位缺氧，使肿瘤对放、化疗抗拒[5-6]，更为重要的是，随着肿瘤治疗水平的不断改善，患者生存期明显延长，贫血严重影响了患者的生活质量：极易出现疲劳、乏力、头昏、头痛和吞咽困难等现象。在治疗过程中，常有较为严重的毒副作用，甚至危及患者的生命。

输血或利用rhEPO治疗可纠正癌性贫血，前者可以迅速提高患者的Hb水平，但其作用时间短、费用高、增加感染溶血风险；近年来也有研究表明，异体输血与肿瘤复发之间有很强的相关性[7]；这些都限制了输血在肿瘤患者中的应用。rhEPO是最早用于临床的重组基因工程药物之一，最初主要用于治疗慢性肾性贫血，随着对众多疾病相关性贫血的病理生理过程以及铁和促红细胞生成素三者间相互关系的深入认识，其在临床中的应用逐步得到扩展。近年来的研究结果表明， rhEPO用于治疗食管癌化疗所致贫血取得了良好的效果[1]。但rhEPO治疗食管癌相关贫血的最佳使用时间尚无统一标准。贫血是肿瘤患者最常见的并发症，化疗引起的贫血是在不知不觉中发生的迟发性并发症。贫血原因：①肿瘤的骨髓转移；②肿瘤治疗引起的副作用；③其他非特异性过程，如缺铁、内源性促红细胞生成素减少。美国临床肿瘤学会（American Society of Clincal Oncology，ASCO）和美国血液学会（American Society Hematology，ASH）研究表明，EPO持续给药超过6～8周后，Hb上升<10～20 g/L，应考虑肿瘤进展情况及是否存在铁缺乏，当Hb达到或接近120 g/L时调整EPO给药剂量，当Hb降到或接近100 g/L时重新开始给药。欧洲癌症贫血调查（European cancer anemia survey，ECSA）是一个在欧洲大样本、有代表性欧洲癌症患者人群进行的针对发病率、评估、严重程度的调查，调查结果显示，肿瘤患者贫血患病率为53.7%。早期应用EPO能改善患者贫血状态。Littlewood等[8]的随机研究表明，EPO治疗组较安慰剂组明显改善了合并贫血肿瘤患者的生活质量。

本研究表明，轻度食管癌癌性贫血患者入组后就皮下注射rhEPO，能显著提高患者的Hb水平，减轻化疗及其他因素造成的继发性贫血，使Hb维持在一个恒定水平；还能有效改善患者的生活质量，减少患者的卧床时间。而轻度食管癌癌性贫血的患者在化疗造成进一步贫血时再使用rhEPO，相对于用药前患者Hb水平有所提高，但却不能恢复到入组时水平，甚至有所下降。本研究与国外研究[9]结果相一致。

总之，癌性贫血患者在轻、中度贫血时即皮下注射rhEPO，能有效防治化疗所致的继发性贫血，改善患者的生活质量。

[参考文献]

[1] 吴欣爱，樊青霞，王留兴，等.重组红细胞生成素治疗食管癌化疗致贫血的观察[J].临床荟萃，2006，21（5）：328-330.

[2] Mercadente S，Gebbia V，Marrazzo A，et al.Anaemia in cancer：pathophysiology and treatment[J].Cancer Treat Rev，2000，26（4）：303-311.

[3] Ludwig H，Rai K，Blade J，et al.Management of disease related anaemia in patients with multiple myeloma or chronic lymphocytic leukemia：epoetin treatment recommendations[J].Hematol J，2002，3（3）：121-130.

[4] Glaspy J，DegosL，DicatoM，et al.Comparable efficacy of epoetin alfa for anemic cancer patients receiving platinum and nomplatinum chemotherapy：retrospective subanalysis of two large community based trials[J].Oncologist，2002，7（2）：126-135.

[5] Shaaha D.The negative impact of anemia on radiotherapy and chenoradiation outcomes[J].Semin Hematol，2001，38：8-15.

[6] MarRae R，Choy K，Shyr Y，et al.Significance of hemoglobin changes during chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer （NSCLC）： an analysis of three sequential trials[J].Proc An Soc Clin Oncol，2001，20：335.

[7] Heiss MM，Fraunberger P，Delanoff C，et al.Modulation of immune response by blood transfusion：evidence for a differential effect of allogeneic and autologous blood in colorectal cancer surgery[J].Shock，1997，8（6）：402-418.

[8] Littlewood TJ，Bajetta E，Nortier JW，et al.Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy：result of a randomized double-blind placebo-contro1led trial[J].J Clin Oncol，2001，19（11）：2865-2874.

[9] David J，Straus，MD，Marcla A，et al.Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia[J].Cancer，2006，8（107）：1909-1917.

（收稿日期：2013-09-17 本文编辑：林利利）