右丙亚胺对行蒽环类药物化疗乳腺癌患者的心脏保护作用

徐胜昔++++++张利群++++++郭翔取

[摘要] 目的 探讨右丙亚胺对行蒽环类药物化疗乳腺癌患者的心脏保护作用。方法 选择行蒽环类药物化疗的乳腺癌患者90例，随机分为两组，各45例，其中对照组使用阿霉素进行术后辅助化疗，观察组在对照组的基础上加用右丙亚胺静脉滴注，维持 30 min，并右丙亚胺的配置浓度为阿霉素的10倍，比较两组患者不同治疗阶段左室射血分数及不良反应。 结果 自治疗4周开始，对照组左室射血分数显著低于观察组（P<0.05），观察组治疗前及治疗后1年随访期间，左室射血分数差异无统计学意义（P>0.05），观察组治疗期间消化道反应、脱发及恶心呕吐的发生率均明显低于对照组（P<0.05）。 结论 右丙亚胺能提高行含蒽环类药物化疗的乳腺癌患者的心脏耐受性，减少不良反应。

[关键词] 右丙亚胺；乳腺癌；蒽环类；心脏保护

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）01（a）-0096-03

乳腺癌患者化疗过程中，其心脏毒性是一种潜在严重危害患者生命安全的并发症，其对于患者的耐受性及预后均有重要影响。蒽环类药物对于实体肿瘤尤其是乳腺癌具有明显效果，临床常作为一线药物进行使用，其在临床化疗中呈现出明显的剂量-效应线性关系，是乳腺癌一线标准化疗方案（AT、CEF等方案）用药。蒽环类药物导致的亚临床心脏毒性日益受到重视，早期预防越来越受到临床医生的重视，并成为近年来临床研究的热点，本研究主要探讨右丙亚胺对行含蒽环类药物化疗的乳腺癌患者的心脏保护作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年4月～2012年3月本院收治的乳腺癌患者90例，随机分为两组，各45例。其中观察组，男25例，女20例，年龄39～72岁，平均（59.6±3.6）岁，肿瘤TNM分期：Ⅰ期23例，Ⅱa期9例，Ⅱb期13例；对照组中，男24例，女21例，年龄38～69岁，平均（57.8±3.8）岁，肿瘤TNM分期：Ⅰ期24例，Ⅱa期10例，Ⅱ b期11例；两组性别、年龄及肿瘤TNM分期差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

所有患者入院后均签署知情同意书，化疗期间，注意保肝护肝，加强患者营养，对症处理恶心呕吐，提高免疫力，并注意对症处理骨髓抑制。化疗方案：对照组单用阿霉素80 mg/m2，3周1次，之后间隔1周，治疗4周为1个疗程，之后重复以上4周疗法，进行术后辅助化疗；观察组使用阿霉素80 mg /m2联合右丙亚胺（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20061157）静脉滴注，其中，右丙亚胺的配置药物体表浓度为阿霉素的10倍，即800 mg /m2，浓度为10 mg/ml，静脉滴注维持30 min，3周1次，每次均在静滴阿霉素后30 min给药。两组连续治疗2个疗程，每个疗程为1个月。

1.3 观察指标

在治疗后1年，比较两组患者不同治疗阶段左室射血分数及不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组均数的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同治疗阶段左室射血分数的比较

治疗前两组左室射血分数差异无统计学意义（P>0.05），治疗4周开始对照组左室射血分数显著低于观察组（P<0.05），而观察组在治疗前及治疗后1年随访期间，左室射血分数差异均无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组治疗期间并发症或不良反应的比较

观察组治疗期间消化道反应、脱发及恶心呕吐的发生率均显著低于对照组（P<0.05），两组骨髓抑制发生率差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

3 讨论

葸环类药物是目前治疗乳腺癌的首选药物，但是其毒副作用，尤其是心脏毒性明显，具有不可逆性，且随着治疗周期的延长而具有进展性，主要降低心脏的收缩功能，导致心功能不全甚至发生心力衰竭[1-2]。目前该类药物的使用越来越广泛，同时，葸环类药物现在常作为生物制剂的序贯用药，而这些药物本身也具有心脏毒性[3]。

使用蒽环类药物可导致心肌损伤，其中急性期表现为单次给药后或在治疗过程中发生短暂的心电图异常，QT间期延长，ST-T段改变伴有心律失常；急性心力衰竭少见，慢性心力衰竭通常指用药1年内发生的心力衰竭，通常和剂量累积有关，表现为左心室功能受损，最后导致心力衰竭；迟发型心力衰竭则指治疗结束后3～20年发生的心力衰竭，表现为迟发性心室功能不全、心力衰竭、肥厚性心肌病、心律失常等，其发生发展通常与药物累积剂量及用药次数呈正相关，而后两者统称为亚临床心脏毒性[4]。研究提示首次使用蒽环类药物就会造成不可逆的心肌损害[5]，主要表现为亚临床心脏损伤（如TnT、TnI等改变），损伤不断累加，最终导致晚期心脏毒性的发生，且蒽环类药物治疗后的前几年中，超过50%的患者发生后负荷增加或收缩能力下降，大多数患者在蒽环类药物给药后很快发生心脏损害，而且随着时间的延长损害越明显，呈进展性与不可逆性。本研究提示联合使用右丙亚胺治疗4周开始对照组左室射血分数则显著低于观察组，而观察组在治疗期间及治疗后12个月随访期间，其左室射血分数差异无统计学意义；且观察组消化道反应、脱发及恶心呕吐的发生率均显著低于对照组。

右丙亚胺是1995年唯一被美国FDA批准的蒽环类药物心脏毒性保护剂，其曾多次进入《美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南》，且在2007年，得到美国FDA特批，成为蒽环类药物外渗时的抢救制剂。体外药代动力学提示，右丙亚胺不与血浆蛋白结合，不影响阿霉素的药代动力学，即不影响蒽环类药物疗效，且清除半衰期为2.5 h，所以不易引起体内蓄积，对肝、肾功能一般无明显影响。右丙亚胺主要用于减轻蒽环类药物引起的心脏毒性，应用于行蒽环类药物化疗的乳腺癌患者，能显著降低心脏毒性[6]。对转移性乳腺癌接受蒽环类药物化疗的保护作用的多中心随机对照Ⅲ期研究（即首次使用蒽环类药物即联合应用右丙亚胺）提示，心力衰竭发生率仅为未使用右丙亚胺患者的1/3，且其发生急性心力衰竭的比率仅为1%，显著低于未使用右丙亚胺者的11%[7]。且循证医学研究提示，右丙亚胺显著降低早期乳腺癌辅助化疗心脏毒性；另外右丙亚胺在治疗蒽环类药物外渗方面，国外研究选择54例确认蒽环类药物外渗的受试者，结果提示右丙亚胺有效率达98%，仅有1例需要进行手术切除[8]。

综上所述右丙亚胺能提高接受含蒽环类药物化疗的乳腺癌患者的心脏耐受性，减少不良反应。

[参考文献]

[1] 董建红，张燕，苏喜改，等.参麦注射液联合香丹注射液预防蒽环类化疗药物所致心脏毒性的临床观察[J].现代中西医结合杂志，2007，16（2）：177-178.

[2] 张小花，姜志荣，李大海，等.蒽环类药物对肿瘤患者左心功能影响的组织多普勒评价[J].临床超声杂志，2007， 9（3）：151-153.

[3] 于亚平.抗肿瘤药物的心脏毒性[J].当代医学杂志，2006，12（5）：1628-1629.

[4] 曾令源，李晓昕，张宜山.注射用右丙亚胺对阿霉素引起的心脏毒性的保护作用[J].药学与临床研究，2008，16（6）：493-495.

[5] 李峻，肖祥胜.右丙亚胺对接受含蒽环类药物女性乳腺癌患者的心脏保护作用前瞻性研究[J].湖南中医药大学学报，2012，32（2）：48-50，55.

[6] Testore F，Milanese S，Ceste M.Cardioprotective effect of dexrazoxane in patients with breast cancer treated with anthracyclines in adjuvant setting： a 10-year single institution experience[J].Am J Cardiovasc Drugs，2008，8（4）：257-263.

[7] Marty M，Espié M，Llombart A.Multicenter randomized phase Ⅲ study of the cardioprotective effect of dexrazoxane （Cardioxane） in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy[J].Ann Oncol，2006，17（4）：614-622.

[8] Mouridsen HT，Langer SW，Buter J.Treatment of anthracycline extravasation with Savene （dexrazoxane）： results from two prospective clinical multicentre studies[J]. Ann Oncol，2007，18（3）：546-550.

（收稿日期：2013-07-10 本文编辑：魏玉坡）

综上所述右丙亚胺能提高接受含蒽环类药物化疗的乳腺癌患者的心脏耐受性，减少不良反应。

[参考文献]

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（收稿日期：2013-07-10 本文编辑：魏玉坡）

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（收稿日期：2013-07-10 本文编辑：魏玉坡）