阿托伐他汀与阿仑膦酸钠联合用药在中老年骨质疏松治疗中的应用

赵志坤 曲峰 刘润梅 李良 翟红霞 殷亚昕 张津津 夏云峰

阿托伐他汀与阿仑膦酸钠联合用药在中老年骨质疏松治疗中的应用

赵志坤 曲峰 刘润梅 李良 翟红霞 殷亚昕 张津津 夏云峰

目的 研究阿托伐他汀与阿仑膦酸钠联合用药对于治疗骨质疏松症及降低并发症风险的作用。方法 将 129 例分为阿仑膦酸钠单药组 ( 65 例 ) 以及阿仑膦酸钠与阿托伐他汀联合用药组 ( 64 例 )，分别给予阿仑膦酸钠加钙尔奇 D 片口服以及阿仑膦酸钠＋阿托伐他汀＋钙尔奇 D 片联用口服。12 个月后比较两组间依据腰部疼痛评分而得出的总有效率，观测骨密度的变化并分析骨质疏松治疗后新增颈动脉内中膜增厚病例发生情况。结果 治疗 12 个月后，联合用药组基于疼痛评分的总有效率与阿仑膦酸钠单药组间差异无统计学意义，联合用药组骨密质值年变化率 ( 11.26±2.58 ) % 大于阿仑膦酸钠单药组 ( 10.07±2.75 ) % ( P＜0.05 )，联合用药组治疗后新增颈动脉内中膜增厚病例 ( 4 例 ) 少于阿仑膦酸钠组 ( 14 例 ) ( P＜0.05 )。结论 阿仑膦酸钠、阿托伐他汀联用，对于治疗骨质疏松症具有更好疗效，并且可有效降低动脉粥样硬化并发症的风险，联合用药优于阿仑膦酸钠单一用药。

药物疗法，联合；骨质疏松；中年人；老年人；阿托伐他汀；阿仑膦酸钠

骨质疏松症是由于多种原因导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病，是中老年人中的常见病[1]。其主要的治疗手段有：饮食治疗，补充钙剂，药物干预等。目前使用较多的主要是以阿仑膦酸钠为代表的双膦酸盐类药物以及促进成骨的药物。我科在对中老年骨质疏松症患者的治疗中发现，阿仑膦酸钠片 ( 福善美 ) 配合使用阿托伐他汀在治疗骨质疏松症、减少药物副作用以及降低并发症风险等方面取得了一定的临床效果。

资料与方法

一、一般资料

2011 年 11 月至 2012 年 4 月，我院老年门诊就诊的骨质疏松症患者 129 例，其中男 59 例，女70 例。年龄 54～80 岁，平均 66 岁。患者均有胸背或腰部疼痛，可随意活动。骨质疏松诊断标准为L2～L4骨密度测量值＜-2.5 SD。排除患有活动性骨关节病及其它原因引起的胸背或腰部疼痛、甲状旁腺功能亢进、Paget 病、肾性维生素 D 缺乏性佝偻病、骨软化症、强直性脊柱炎、严重脊柱侧弯等异常而骨密度测量者；入组前 6 个月使用过影响骨代谢药物 ( 如雌激素、孕激素 ) 者 ( 皮肤、阴道局部使用少于 7 天者除外 )；使用化疗药物者；慢性病需长期治疗者。

二、分组及治疗

骨质疏松患者分为阿仑膦酸钠单药组和阿仑膦酸钠与阿托伐他汀联合用药组两组，阿仑膦酸钠单药组入选标准为有骨质疏松但无低密度脂蛋白 ( LDL ) 增高 ( LDL ＜3.4 mmol / L )，共 65 例；阿仑膦酸钠与阿托伐他汀联合用药组入选标准为有骨质疏松且低密度脂蛋白 ( LDL ) 增高 ( LDL≥3.4 mmol / L )，共 64 例。治疗前两组的年龄、性别、骨质疏松总体水平、治疗前疼痛等差异无统计学意义 ( P＞0.05 )，单药组治疗前颈动脉 IMT ( 0.81±0.23 ) mm 小于联合用药组治疗前颈动脉 IMT ( 0.92±0.17 ) mm，差异有统计学意义 ( P＜0.05 )。

阿仑膦酸钠单药组使用阿仑膦酸钠 1 次 / 周，70 mg / 次，口服，加钙尔奇 D 片，1 次 / 日，600 mg ( 元素钙，合 1 粒 ) / 次，睡前口服，连续服用 12 个月。阿仑膦酸钠与阿托伐他汀联合用药组使用阿仑膦酸钠＋阿托伐他汀＋钙尔奇 D 片联用，阿仑膦酸钠片 1 次 / 周，70 mg / 次；阿托伐他汀片 1 次 / 日，20 mg / 次；钙尔奇 D 片 1 次 / 日，600 mg / 次，睡前口服。连续服用 12 个月。

三、评价指标

1. 胸背或者腰部疼痛程度：以视觉疼痛评分( visual analogue scale / score，VAS ) 标准 ( 0～10 分 )进行评定，0 分：无痛；3 分以下：有轻微的疼痛，患者能忍受；4～6 分：患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7～10 分：患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍。治疗后评分减少 4 分以上为显效，减少 2 分为有效，评分减少小于 2 分甚至增加为无效。

2. 骨密质测定：采用 DXA 双能 X 线吸收骨密度仪测量腰椎总骨密质值变化率。骨密质值变化率＝( 用药后－用药前 ) / 用药前×100%。

3. 骨质疏松治疗后动脉硬化风险测定：颈部血管超声 ( Philips IU22，探头频率为 7.5 MHz ) 测定颈动脉内中膜厚度 ( intima media thickness，IMT )：顺序检查双侧颈总动脉、球部和颈内动脉，取整个系统中 IMT 最大的部位为观察对象，连续观察 3 个心动周期，取平均值。根据中国高血压指南中的建议，颈动脉系统中 IMT ≥0.9 mm 为内中膜增厚，认为高动脉硬化风险[2]。

结 果

两组患者接受完整治疗，均未见胃肠道等不良反应。

1. 疼痛改善情况：表1 可见，治疗 12 个月后评估疗效，联合用药组有效率与阿仑膦酸钠组间差异无显著性 ( χ2＝0.1589，P＝0.6901 )。

2. 骨密质值年变化率 ( % ) 的比较：联合用药组骨密度质值年变化率 ( 11.26 ±2.58 ) % 大于阿仑膦酸钠单药组 ( 10.07±2.75 ) %，差异具有统计学意义( t＝2.501，P＝0.0137 )。

3. 骨质疏松治疗后动脉硬化风险变化情况：表2 可见，治疗 12 个月后评估疗效，联合用药组治疗后新增内中膜增厚病例少于阿仑膦酸钠组，差异具有统计学意义 ( χ2＝5.0691，P＝0.0244 )。

表1 2 组患者治疗后疼痛缓解比较Tab.1 The comparison of pain relief after the treatment between the 2 groups

表2 2 组患者治疗后新增内中膜增厚患者比较Tab.2 The comparison of new cases with increased intima-media thickness after the treatment between the 2 groups

讨 论

骨质疏松症是以是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例不断减少， 骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病[3]。骨质疏松时骨吸收增多和骨形成减少引起平衡失调，最终导致骨微结构的变化和骨量减少，其主要病理改变为: 骨微结构退变、骨量减少、骨力学强度下降。可出现胸背、腰部疼痛等临床症状。目前治疗骨质疏松的原则是减少骨量丢失和去除疼痛[4]。同骨质疏松类似，动脉粥样硬化也存在钙代谢异常，国外相关临床研究发现两者之间存在相关性[5-6]。骨质疏松患者，钙离子由骨骼游离出血，使血钙升高，钙离子的细胞内流增加，可引起血管平滑肌收缩，动脉外周阻力增加，进一步使钙离子在动脉壁内膜沉着增多，促进血管壁粥样硬化和钙化[7]，可见动脉粥样硬化是骨质疏松症的重要并发症。

阿仑膦酸钠主要成份是双磷酸盐 ( Biphosphonate，BPs )，对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位存在竞争性靶点，能抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，干扰破骨细胞附着[8]，另一方面，该药物的化学结构使其能够特异性紧密吸附在骨质羟基磷灰石表面，减少骨量丢失，延长矿化时间，从而使骨密质值逐渐增加，是目前治疗骨质疏松症的主要药物[9]。

近年来的研究也显示，阿托伐他汀具有许多降脂之外的生物作用，如扩张血管、抗氧化、抗炎症、免疫调节等[10]。Mundy 等[11]发现他汀类药物能特异性增加成骨细胞 BMP-2 启动子的转录，进而促进 BMP-2 分子的表达，在体外或体内都能促进骨形成。Ohnaka 等[12]研究发现，HMG-CoA 还原酶的下游代谢产物可以抑制由他汀类药物诱导的 BMP-2 mRNA 水平上调，推测他汀类药物可能是通过抑制HMG-CoA 还原酶的活性进而影响 BMP-2 产生促进成骨作用。

本研究选用骨密度年变化率进行比较，进一步避免了组间骨密度基础水平的干扰，更好地表现了治疗期间的骨密度变化。结果显示联合用药组骨密质值增加更多，我们分析是由于将阿仑膦酸钠与阿托伐他汀及钙尔奇 D 联合使用，既可利用阿仑膦酸钠抑制破骨和延长矿化，也发挥了阿托伐他汀促进成骨的作用，使阿仑膦酸钠与阿托伐他汀在增加骨密度上产生了协同效应。

通过本研究也可发现，相对于单独使用阿仑膦酸钠，联合用药 12 个月后有更少新增内中膜增厚病例。由于评价指标为新增内中膜增厚病例，避免了两组治疗前 IMT 不同的影响，只反映治疗过程中总体 IMT 的变化，可见联合用药降低动脉粥样硬化风险的效果好于单独使用阿仑膦酸钠。我们认为其原因是若单独使用阿仑膦酸钠，治疗期间血钙浓度不能立即恢复正常，动脉外周阻力依然有所增加，有利于 LDL 携带的胆固醇积存在动脉壁上。而联合用药不仅可降低血浆胆固醇，而且通过平衡成骨破骨活动可以更好稳定血钙环境，有效降低了因骨质疏松继发引起动脉硬化的风险。

联合用药组与阿仑膦酸钠组疼痛症状的改善无明显差别可能由于治疗 12 个月后，阿仑膦酸钠组的骨量也有相当程度的恢复，患者的主观感觉已不明显，加之我们将显效和有效都算作治疗有效来比较，所以两组间的差异无统计学意义。本研究仅比较了对结果有影响的年龄、性别、骨质疏松总体水平、治疗前疼痛及治疗前颈动脉 IMT 等基线水平，认为不会对研究产生干扰；对 LDL 基线水平未作过多考虑，需要进一步临床研究予以完善。

综上所述，阿仑膦酸钠、阿托伐他汀和钙尔奇D 联用，在防治骨质疏松症方面具有互补和相互促进的作用，并且可有效防治并发症，联合用药优于单一用药。

[1] Warriner AH, Saag KG. Osteoporosis diagnosis and medical treatment. Orthop Clin North Am, 2013, 44(2):125-135.

[2] 张爱森, 程鹏, 丁国宪. 老年男性骨质疏松与动脉粥样硬化相关性的研究. 实用老年医学, 2009, 23(1):23-25.

[3] Torregrosa JV, Moreno A, Gutierrez A. Alendronate for treatment of renal transplant patients with osteoporosis. Transplant Proc, 2003, 35(4):1393-1395.

[4] 徐姝, 李静, 符家红, 等. 骨质疏松药物治疗新进展. 中国实用医学杂志, 2009, (4):249.

[5] cSchulz E, Arfai K, Liu XD, et al. Aortic calcification and the risk of osteoporosis and fractures. J Clini Endocrinol Metab, 2004, 89(9):4246-4253.

[6] Tanko LB, Christiansen C, Cox DA, et al. Relationship between osteoporosis and cardiovascular disease in postmenopausal women. J Bone Miner Res, 2005, 20(11):1912-1920.

[7] Davisson L, Warden M, Manivannan S, et al. Osteoporosis screening: factors associated with bone mineral density testingof old women. J Women Health, 2009, 18(7):989-994.

[8] 张丽娟, 张秀珍. 阿伦磷酸钠治疗绝经后妇女骨质疏松症的临床研究. 实用妇产科杂志, 2009, 25(8):479-481.

[9] Giger EV, Castagner B, Leroux JC. Biomedical applications of bisphosphonates. J Control Release, 2013, 167(2):175-188.

[10] Wierzbicki AS, Poston R, Ferro A. The lipid and non-lipid effects of statins. Pharmacol Ther, 2003, 99(1):95-112.

[11] Mundy G, Garrett R, Harris S, et al. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science, 1999, 286(5446):1946-1949.

[12] Ohnaka K, Shimoda S, Nawata H, et al. Pitavastatin enhanced BMP-2 and osteocalcin expression by inhibition of Rhoassociated kinase in human osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun, 2001, 287(2):337-342.

( 本文编辑：马超 )

第七届中国骨科医师年会通知

第七届中国骨科医师年会将颠覆传统的授课模式，秉承与时俱进、勇于创新的教育精神，充分运用互动网络教育平台，通过课程网络直播、课程网上回顾等新途径传播教育资源。同时，本着增强课程实用性的理念，加重实体操作讲解项目的比重，以授课连同手术演示的崭新教育形式结合网络化教育平台进行全方位、立体化的教育资源传播。会议期间，除继续以往的理论课程外，更增加多形式的 WORKSHOP、实况手术录像转播等多样的培训模式，将为不同层级的医生群体提供一个良好的学术互动交流媒介，为广大骨科医生带来一场学术交流与继续教育的盛宴！

1. 会议时间：2014 年 5 月 9 日至 11 日

2. 会议地点：中国北京九华山庄

3. 学分授予：国际级 I 类继续教育学分

4. 会议费用：

( 1 ) 正式代表1000 元，1300 元 ( 含餐费 )；

( 2 ) CAOS 会员代表800 元，1100 元 ( 含餐费 )；

( 3 ) 研究生、学生 600 元，800 元（含餐费）。研究生注册现场必须出示带照片的有效学生证，否则视为全费代表。

5. 注册程序：

登录会议网站 ( www.caos-china.org )，点击“个人代表注册”按钮，在线填写注册信息。注册 10 人（含）以上的单位或公司请点击"团队代表注册"按钮进行注册。上网有困难的代表可以向大会秘书处索取并填写注册表，连同汇款凭证于规定日期前通过传真或邮寄的方式递交至大会秘书处 ( 汇款方式请咨询会议主办单位—中国医师协会骨科医师分会 )。

6. 联系人及地址：

中国医师协会骨科医师分会

010-51921376，010-64174393

E-mail：info@caos-china.org

中国医师协会骨科医师分会

Combined usage of atorvastatin and alendronate in the treatment of middle-aged and elderly patients with osteoporosis

ZHAO Zhi-kun, QU Feng, LIU Run-mei, LI Liang, ZHAI Hong-xia, YIN Ya-xin, ZHANG Jin-jin, XIA Yun-feng. The 1st Ward of Dadre Department, the frst Affliated Hospital of the General Hospital of CPLA, Beijing, 100048, PRC

ObjectiveTo study the effects of atorvastatin and alendronate used together in the treatment of osteoporosis, and their effectiveness in reducing the risk of complications.Methods129 patients were divided into the alendronate group ( n=65 ) who had alendronate plus caltrate D through the mouth and the alendronate and atorvastatin group ( n=64 ) who had alendronate + atorvastatin + caltrate D through the month. 12 months later, the total effective rate was compared between the 2 groups based on the lumbar pain scores. The bone density changes were observed, and the occurrence of new cases with increased carotid artery intima-media thickness was analyzed after the treatment of osteoporosis.ResultsAfter 12 months of treatment, the differences in the total effective rate based on the lumbar pain scores were not statistically signifcant between the drug combination group and the single alendronate group. The annual gradient of bone density values in the drug combination group was ( 11.26±2.58 ) %, which was greater than ( 10.07±2.75 ) % in the single alendronate group ( P＜0.05 ). There were 4 new cases with increased carotid artery intima-media thickness in the drug combination group after the treatment, and while there were 14 new cases in the single alendronate group ( P＜0.05 ).ConclusionsThe effcacy of combined usage of alendronate and atorvastatin is better than the single usage of alendronate in the treatment of osteoporosis, and the risk of the complication of atherosclerosis can be effectively reduced.

Drug therapy, combination; Osteoporosis; Middle aged; Aged; Atorvastatin; Alendronate

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.01.011

R681

100048 北京，解放军总医院第一附属医院干一科 ( 赵志坤，刘润梅，李良，翟红霞，殷亚昕，张津津，夏云峰 )；100853 北京，解放军总医院骨科 ( 曲峰 )

夏云峰，Email: xyf304@163.com

2013-09-28 )