Chirp声诱发ABR的研究现状

陶征 宋戎 综述 韩睿 审校

听性脑干反应(ABR)是临床常用的听觉诱发电位测试方法之一；测试声有短声及短纯音，其中短声ABR应用最为广泛。短声ABR的优点是反应波形清晰易于辨认，其中波V的反应阈接近行为听阈，测试所需时间相对较短，各反应波的发生源比较明确，在正常人、不同听力损失的人群以及不同年龄的人群中研究及应用广泛，测试数据丰富，反应结果稳定可靠。近些年来，用一种新的、人工合成的chirp声诱发ABR的报道越来越多，本文对chirp声诱发的ABR的特点、目前研究现状综述如下。

1 Chirp的含义

Chirp在英汉大辞典释义是啁啾音、鸟鸣音、线性调频音，而本文中的chirp声是指人工合成的有多种频率成分的宽频声信号。chirp声中的频率成分可根据测试需要增多或减少，但信号从低到高的不同频率成分始终是按照一定的时间函数先后出现，使其尽可能在相同的时间到达耳蜗各自特异敏感部位的基底膜。由于频率成分多少不同，其不同频率成分出现所遵循的时间函数不同，chirp声可以有多种多样，并非一个固定的频谱及时相谱。

2 短声ABR的局限性

常用的短声持续时间一般为0.1 ms左右，频谱很宽，其能量分布范围覆盖0.125～8 kHz，因此，当短声到达内耳时会使整个基底膜兴奋。由于基底膜不同部位的毛细胞对声音的不同频率成分敏感，高频敏感区位于蜗底，低频敏感区位于蜗顶， 兴奋产生的行波从蜗底到蜗顶需要一定的时间，因此，蜗顶部分兴奋晚于蜗底。由于基底膜本身的结构特性所决定，行波在蜗底传播速度要比蜗顶快，而且行波的路径较短，因此蜗底部的毛细胞兴奋的同步性高，这就使得感受高频的神经纤维兴奋的同步性高，产生的电波幅度也高；而蜗顶处行波速度慢，行波的路径较长，毛细胞兴奋的同步性低，这就导致感受低频的神经纤维兴奋的同步性差，产生的电波幅度较低。由于行波延迟导致蜗顶区毛细胞兴奋时间晚于蜗底，使得感受高频和低频的听神经纤维兴奋所产生的电波相位不同，不同相位的电波互相抵消，导致最后ABR的反应波中主要留下了产生于蜗底处振幅较高的电波。即短声ABR产生的电波主要来自位于蜗底处、感受高频的听神经纤维的兴奋，蜗顶处感受低频的听神经反应电波被抵消掉了[1,2]。

如果能够使耳蜗不同部位基底膜上毛细胞兴奋的时间尽量同步，宽频声信号中的低频成分先于高频成分出现，这样低频成分就会先到达基底膜，当兴奋以行波方式传递到蜗顶时，延时出现的高频成分也同时到达蜗底区域，这样蜗底、蜗顶同步兴奋，可以避免上述短声引出的高频区电波和低频区电波不同步的问题，从而将短声ABR中被抵消掉的低频电波保留下来，使最终记录到的电波幅度更大，更有利于辨认，有临床应用价值。因此，改变测试用刺激声，可以纠正短声的不足，从而产生了人工合成的chirp声的想法。

3 提高听神经纤维同步放电概念的提出

提高听神经同步放电的概念最早是由Shore和Nuttal在1985年提出的[3]，他们用指数升频短纯音(tone bursts of exponentially rising frequency)来记录复合动作电位(CAP)，指数升频是指复合声中的不同频率成分按照某一指数随声音持续时间从低到高逐渐增加，其结果就是低频部分先于高频部分首先到达基底膜。该声音合成的理论基础是基于基底膜的行波特性，将短纯音的谱能量按照豚鼠蜗隔线性特征的倒数重新进行时程设计，并将这种短纯音引出的CAP与指数降频短纯音及短声诱发的CAP进行比较，发现指数升频短纯音诱发的CAP的N1波宽度变窄，N1和P1波的振幅更高。他们的结果证实了改善基底膜不同部位毛细胞兴奋的同步性，可以提高听神经兴奋的同步性,从而使记录到的CAP振幅更高。

4 不同实验室有关chirp声与click声ABR的报告

Dau等[4]在2000年，将提高听神经同步兴奋的概念应用于ABR的研究。ABR的潜伏期比CAP长，其构成成分包括声波的耳蜗机械传递过程和兴奋的神经传递时间两部分，其耳蜗部分与声音的频率及强度有关，而神经传递过程与这两个因素无关。通过提高不同部位基底膜毛细胞兴奋的同步性，来观察毛细胞兴奋的同步性增加对较高部位的脑干神经核团兴奋的影响。为实现上述目的，要求刺激声首先必须是宽频信号，这样才能保证整个基底膜的不同部位在声刺激下都能够兴奋；其次是不同频率声信号到达各自特异性敏感部位基底膜的时间尽可能相同。沿着这样的思路，Dau等根据波尔行波理论中行波在蜗隔中的行进速度、Greenwood的刺激频率与基底膜最大位移函数关系设计出了chirp声，除此之外，他们还设计出频谱与短声更加接近的平坦频谱chirp声(修正chirp声)，并比较了这两种chirp声与短声引出的ABR的区别。

当刺激强度为20～40 dB SL时，两种chirp声引出的ABR波V振幅明显大于短声引出的波V振幅，刺激强度增加到50～60 dB SL时，波V的振幅增加不明显，而且修正chirp声引出的ABR波I 、III与短声ABR基本相同；他们认为其中的原因在于chirp声强度增加后，先期到达基底膜的低频声能可以兴奋耳蜗底部的高频区，降低了chirp声增强同步兴奋的特性。在本试验中的chirp声持续时间约10 ms，明显长于所用短声的0.8 ms时程 ，因此Dau等指出，过去认为ABR是一种给声——撤声反应的观念并不一定正确；如果将升频chirp改为降频chirp，此时两音能量谱相同，但降频chirp的谱型更加陡直，如果ABR真是给声——撤声反应，降频chirp引出的波V振幅应该更高，但实际上是降频chirp引出的波V振幅远低于升频chirp, 它引出的波V振幅甚至低于短声引出的波V。为了说明谱型的作用，他们还将chirp的时程缩短为3.92 ms，缩短后的chirp 声的频谱范围从0.1～10.4 kHz减少为 0.45～10.4 kHz，这种短时程chirp引出的波V振幅明显低于前一个chirp声引出的波V，该结果说明低频增加的同时时程也延长是chirp声诱发ABR的波V振幅增加的原因，也进一步证实了ABR的波V不是一个给声-撤声反应。Dau等报告的意义在于证实了刺激声的谱型及时程的散播均会影响ABR的电波特征，但时程散播起着更重要的作用。

Wegner等[5]在2001年采用高通噪声掩蔽chirp声和短声来记录ABR，结果显示，当高通噪声的截止频率分别为0.5、1、2、4、和8 kHz时，chirp声引出的ABR波V振幅均高于相应噪声掩蔽下的短声诱发ABR波V，而且随着噪声截止点的升高，chirp声引出的波V振幅越来越大，但短声引出的波V的振幅在截止点达1 kHz以上时基本不变。将掩蔽噪声改为一个倍频程宽度的切迹噪声，噪声的改变也类似于前一个测试，记录反应并得到衍生带ABR，结果显示，这种衍生带ABR的波V振幅在短声和chirp声之间无显著差异，因此他们的结论是一个倍频程宽度的chirp声不会使波V振幅发生改变。如果将频谱和能量谱都非常相近的250 Hz脉冲短音和低频chirp声进行比较，低频chirp声引出的波V振幅比250 Hz脉冲短音引出的波V高很多。这一结果证实，即使是chirp声本身的频谱并不太宽，但chirp声刺激使基底膜上的毛细胞兴奋同步性提高，导致感受不同频率的神经纤维同步兴奋性提高，从而使记录到的波V幅度增加。

5 不同chirp声诱发的ABR

在2004年，Fobel等[6]按照不同的时间函数设计了三种chirp声，分别是根据刺激频率耳声发射(SFOAE)得到的基底膜延迟参数的0-chirp声、根据短纯音ABR波V潜伏期函数得到的A-chirp声以及波尔的线性行波延迟理论得到的M-chirp声。这三种chirp声引出的波V振幅都高于短声引出的波V，但0-chirp声和M-chirp声引出的波V相似，这可能是因为M-chirp是基于线性行波理论，目前的证据证实基底膜具有非线性特点，在基本的听觉处理如频率选择、时间整合及感受响度增加等方面有决定性的作用；只有当耳蜗损伤时，基底膜的振动方式才近似于线性，而SFOAE本身对估算1 kHz以下基底膜的组延迟并不准确，所以0-chirp声本身也有不足。相比上述两种chirp声，A-chirp声的数学基础是宽频范围短纯音ABR所得到的不同频率声音在基底膜的组延迟数据，对各频率的延迟时间计算更准确，所以其ABR的波V振幅在多个刺激水平都是最高的，因此，他们认为，将来A-chirp声可以作为替代短声的宽频声信号用于临床ABR测试[6]。

Bell等[7]在2002年用限制带宽(band-limited)chirp声测试了10个正常人的ABR，比较了高频(3 000～6 000 Hz)、中频(750～3 000 Hz)和低频(375～750 Hz)chirp声引出的波V阈值与行为阈值的差异，其中，高频最小为16 dB ,低频最大为25 dB，与既往的有关短纯音ABR的波V阈值与行为阈值的差进行比较，发现低频chirp声诱发的ABR波V阈值比500 Hz短纯音诱发的ABR波V阈值更接近行为听阈，但用切迹噪声掩蔽后的短纯音ABR波V阈值与行为听阈最接近。由于chirp声的特点决定了它的谱能量较宽，因此Bell认为，将chirp声作为有频率特异性的刺激声，其临床应用价值有限。

Elberling等[8]用三种不同的频率-潜伏期函数设计的chirp声，以每秒90次的刺激率来记录稳态电位，结果显示，尽管三种函数不同，但chirp声引出的稳态反应的振幅、判断反应达到有效信噪比所需时间均明显高于及短于短声引出的稳态反应，因此认为，chirp声可以代替短声诱发外周听性反应。在ABR测试中发现，60 dB nHL的chirp声ABR波V振幅与短声ABR的差异明显小于50 dB nHL chirp声，因此认为尽管chirp声增加了基底膜毛细胞感受声音的同步性，但其增加听神经同步性有强度限制[9]。在另一篇报告里，Elberling等[10]根据不同的延迟函数设计测试了5种强度chirp声ABR，记录并分析了在不同刺激强度下对波V潜伏期及振幅的影响，在高强度下(60 dB nHL)，最短的chirp声引出的波V振幅最大，在低强度时(20 dB nHL)最长的chirp声引出的波V振幅最高，随着刺激强度的降低，chirp声ABR波V的潜伏期与短声ABR波V的潜伏期差值变小；这是因为高强度时chirp声不同的频率成分对基底膜的刺激部位特异性下降，兴奋产生了上行性扩展，导致不同频率之间相互影响加强，从而使chirp声增强基底膜不同部位毛细胞兴奋同步性的特性降低，此时，由于最短的chirp声包含频率成分最少，所以同步性降低最小；当刺激强度降低时，各频率成分对基底膜刺激的特异性增强，毛细胞兴奋的同步性增大，较长的chirp声含有较多的频率成分，从而同步兴奋了更多的听神经纤维，就使得波V振幅更高。因此该报道认为，chirp声用于正常听力者其长度最好随着刺激强度来变化；正因如此，chirp声的设计如果是根据行波延迟模型得来的数据显然不够准确，最好的数据应来自于较大样本正常听力者的测试结果，并根据这些真实的测试数据建立的数学模型。基于这样的思路，2010年，Elberling等设计了一种新的chirp声[11]，这种chirp声延迟模型来自倍频程宽chirp声，倍频程chirp声是有频率特异性的刺激声，当它单独记录ABR时得到一个潜伏期，将不同频率倍频程chirp声在不同强度下得到的波V潜伏期作为正常数据，然后将这些倍频程chirp声合成为宽频chirp声,比较宽频chirp声的潜伏期就可以计算出各倍频程的延迟，从而得出不同刺激强度下不同频率的延迟函数；结果证实了在其实验数据范围内与刺激强度有关的chirp声更加有利于促使听神经同步兴奋。在2012年，Elberling等[12]用EA-2和ER-3A两种插入式耳机分别测试短声ABR和chirp声ABR,结果显示，刺激强度为20～80 dB nHL时，对短声来说，两种耳机给声引出的ABR差别不大；但chirp声的强度在60 dB nHL以下时，用ER-2耳机给声记录到的波V振幅明显大于ER-3A耳机给声的结果；其差别的原因在于ER-2耳机比ER-3A耳机有更宽的振幅-频率响应，两种耳机的频响差别在高频更明显。由于ER-3A是临床上常用的插入式耳机，为了使chirp声增加波V的效能充分展现，他们又重新设计出一种chirp声，并且证实这种修订后的chirp声用ER-3A耳机给声时可以记录到明显比短声大的波V，但刺激声强不能超过60 dB nHL，强度过大耳机输出失真明显。这一结果更进一步证实，chirp声的振幅谱是引出高振幅波V的关键[13]。

Cebulla等在2012年报道了将chirp声ABR用于新生儿听力筛查的研究结果[14]，他们6年的筛查工作显示，chirp声ABR的敏感度为100%，特异度为97.9%，平均每只耳的测试用时为28秒(95%在15～112秒之间)。这一结果证实了chirp声ABR在新生儿听力筛查方面的应用价值。

6 chirp声诱发ABR的局限性

上述所有报告都证实chirp声在ABR测试时可以增加波V的振幅，原因在于它可以增加不同部位毛细胞兴奋的同步性，从而使听神经兴奋的同步性提高，因此，同样可以用于稳态电位测试。但来自昆士兰大学的研究报告[15]却有不同的观点，他们发现chirp声的确可以增加波V的振幅，但波I、III却经常消失，而且波V潜伏期的变异程度较大。神经反应电波幅度的增加除了神经纤维兴奋性的同步性增加外，也可能是个体神经元贡献度的增加或者是参与兴奋的神经元数量增加所致[16]。因此，判断是否是神经兴奋同步性增加导致了chirp声ABR波V振幅的增加应该有更具说服力的指标。为保证测试结果可靠，他们从以下几方面来分析同步性是否增加：①神经兴奋同步性越高，波V波峰的定位越清晰，潜伏期变异程度越小，因此测量chirp声ABR波V潜伏期变异程度的高低可以判断神经兴奋同步性是否增加；②对ABR反应波进行快速傅里叶分析(FFT)，如果ABR神经元兴奋的同步性增高，FFT就会表现为峰值变高，波峰变窄，高频成分增加，整个FFT结果更像单个神经元的反应；③直接测量FFT一些特别成分的相位变异，变异程度越小说明反应的同步性越高。他们的结果证实，当chirp声强度为40 dB nHL时，虽然可以引出高振幅波V的ABR，但同步性指标均低于短声ABR；因此，他们认为这种波V振幅的增加是由于神经元重振所致[16]。如果把chirp声的强度降为20 dB nHL,则上述几项指标均显示chirp声引出的ABR神经元兴奋的同步性明显高于短声ABR；在Petoe等进行研究中所用的几种chirp声中，基于短纯音ABR结果设计的A-chirp最为理想[17]；从Petoe等的报告可以看出，chirp声ABR只有在接近反应阈值时，其波V振幅增高的原因才是提高了神经兴奋的同步性。

到目前为止，有关chirp声诱发ABR或ASSR的报告还在陆续出现[18]，说明这是一项尚处于发展阶段的测试方法，无论哪家实验室所设计的chirp声，都是根据一定的函数模型，因此不可避免都会有一定的局限性。另外，已有的研究报告也都是以正常听力者为研究对象的结果，这种声音用于耳聋人群ABR测试的结果如何目前不得而知，因为耳蜗病变以后，基底膜的特性、残存毛细胞的活性、毛细胞和听神经对声音的调谐等方面都与正常耳蜗差异很大，不同耳聋程度之间差异也会很大。chirp声在正常听力者中增大ABR波V的效能在耳聋人群中会是什么样的表现还有待进一步探讨，所以，针对chirp声诱发ABR的研究还有很多工作要做。

7 参考文献

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11 Elberling C，Don M. A direct approach for the design of chirp stimuli used for the recording of auditory brainstem responses[J]. J Acoust Soc Am,2010,128:2955.

12 Elberling C, Kristensen SGB，Don M. Auditory brainstem responses to chirps delivered by different insert earphones[J]. J Acoust Soc Am,2012,131:2091.

13 Elberling C, Don M，Kristensen SGB. Auditory brainstem responses to chirps delivered by an insert earphone with equalized frequency response[J]. J Acoust Soc Am,2012,132:149.

14 Cebulla M，Shehata-Dieler W. ABR-based newborn hearing screening with MB11 BERAphone? Using an optimized chirp for acoustical stimulation[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2012,76:536.

15 Petoe M,Bradley AP, Wilson WJ. On chirp stimuli and neural synchrony in the suprathreshold auditory brainstem response[J]. J Acoust Soc Am,2010,128:235.

16 Don M, Ponton CW, Eggermont JJ，et al.Auditory brain-stem response (ABR)peak amplitude variability reflects individual differences in cochlear response-times[J]. J Acoust Soc Am,1994,96:3476.

17 Petoe M,Bradley AP, Wilson WJ. Spectral and synchrony differences in auditory brainstem responses evoked by chirps of varying durations[J]. J Acoust Soc Am,2010,128:1896.

18 Mario C, Ekkehard S, Manuel D，et al. Auditory brainstem response recording to multiple interleaved broadband chirps[J]. Ear Hear,2012,33:466.