肥胖与肿瘤*

崔妍

（天津医科大学基础医学院微生物教研室，天津 300070）

·综 述·

肥胖与肿瘤*

崔妍

（天津医科大学基础医学院微生物教研室，天津 300070）

肥胖；肿瘤；脂肪因子

随着经济的高速发展，肥胖已成为全球性的问题。1999年世界卫生组织正式宣布肥胖为一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病。根据2002年中国居民营养与健康状况调查结果显示，全体人群超重和肥胖率分别为17.6%和5.6%，分别较10年前上升了38.6%和80.6%[1]。

中国目前超重者已达3.25亿人。肥胖症与2型糖尿病、高脂血症、高血压以及心脑血管疾病的发生密切相关。有越来越多的循证医学证据证明，肥胖和肿瘤的发生有着密不可分的关系。2007年世界癌症研究基金会和美国癌症研究协会（WCRF/AICR）发表了关于肥胖与肿瘤之间联系的观点概要[2]，说明已发现结直肠癌、食管癌、绝经后乳腺癌、肾脏癌和子宫内膜癌与体内脂肪堆积之间有关联的强有力的证据，同时发现结直肠癌与腹部脂肪堆积有关联；胆囊癌和绝经前的乳腺癌与肥胖之间有关联的可能性很大；肺癌和肝癌与肥胖相关是可能的。

在一项针对超过90万名美国成年人（404576名男性和495477名女性）随访了16年（1982—1998年）的前瞻性组群研究中，发现[3]：体质量指数（BMI）＞40 kg/m2的男性和女性比体质量正常者有更高的癌症死亡风险。男性：相对危险度（RR）1.5，95%置信区间1.1～2.0；女性：RR 1.6，95%置信区间1.4～1.9。在一项对141个研究、包含282 137个癌症案例的Meta分析[4]中，男性BMI增加5 kg/m2与食道癌、甲状腺癌、结肠癌和肾癌是相关的（RR分别为1.52、1.33、1.24和1.24）[4]。而在女性中，BMI增加5 kg/m2与子宫内膜癌、胆囊癌、食道癌和肾癌相关（RR分别为1.59、1.59、1.51和1.34）。这种关联在来自北美、欧洲、澳大利亚和亚洲-太平洋区域的研究报道中与前述类似，在亚洲-太平洋区域的研究中还显示BMI与乳腺癌关联更紧密。

1）结肠癌：结肠癌是世界第4大癌症相关死因。国际癌症研究协会（IARC）报道体脂与患结肠直肠癌风险之间正相关性[5]，两项Meta分析也发现了结肠癌发病率的增加与BMI之间的显著关联[6]。直肠癌的证据不是那么肯定，有些研究发现了较弱的阳性关系[6]。和正常体质量者（BMI＜25 kg/m2）相比，肥胖人群（BMI≥30 kg/m2）患结肠直肠癌的RR为1.19（95%可信区间为1.11～1.29），中心性肥胖者对正常腰围者的RR为1.45（95%可信区间为1.31～1.61）[7]。

2）乳腺癌：乳腺癌是全球女性的首位癌症死因，每年有超过50万女性死于乳腺癌[2]。一项Meta分析发现体质量每增加5 kg，患绝经后乳腺癌的风险增加5%。肥胖对乳腺癌的危险性超过激素替代治疗。乳腺癌激素相关因素多国协作研究项目小组指出，BMI每增加1 kg/m2，患乳腺癌的危险性提高3.1%，但该危险性没有因为激素替代治疗而快速增加[8]。在前瞻性护士健康调查中，绝经后的体质量增加与乳腺癌风险直接相关[9]。与体质量稳定的女性相比，体质量减轻能显著降低患乳腺癌的风险。在这些数据的基础上，笔者估算出绝经后乳腺癌有24%归因于成人体质量增加，而绝经后体质量增加可解释7%绝经后未进行激素替代疗法的女性患乳腺癌。

3）子宫内膜癌：子宫内膜癌大多数危险因素与雌激素过量相关，肥胖就是其中一个危险因素。荟萃分析显示BMI每增加5 kg/m2患子宫内膜癌的风险增加52%，而青年人BMI每增加5 kg/m2患子宫内膜癌的风险增加31%。这项分析说明青年时期开始的BMI变化是重要的。腰围臀围比是反映中心性肥胖的一项指标，也是子宫内膜癌独立的危险因素。

4）肾癌：肥胖与肾细胞癌的发病率和病死率呈正性相关[10]。几乎全部的研究，包括Adams等[11]报道18～50岁患者体质量的增加与肾细胞癌的危险性呈正性相关，＞50岁体质量增加与肾细胞癌无明显相关性。一项病例对照研究报道，BMI＞30 kg/m2男性患肾细胞癌的危险性是BMI＜20 kg/m2男性的2.5倍，在女性则为3.3倍[12]。

5）食管癌：Merry等研究发现年龄在20岁以后，BMI每增加1kg/m2，患食管腺癌的风险增加14%；BMI增加≥8 kg/m2者患食管腺癌的风险是BMI增加0～3.9 kg/m2者的3.4倍[13]。随后的研究也发现了腹型肥胖、体内脂肪堆积增加了患食管腺癌的风险[14]。高的BMI也与贲门腺癌相关[15]，但腹型肥胖与贲门腺癌不相关[14]。

6）前列腺癌：前列腺癌与生活方式的关系不像乳腺癌和结肠癌那么明确。Rodriguez等人观察到体质量减轻超过11磅的男性与体质量稳定（变化≤5磅）者相比，患高级别前列腺癌的风险显著降低[16]。Cerhan观察到从50岁开始体质量减少者患前列腺癌的风险显著的降低趋势以及体质量增加者患病风险增加[17]。Wright等人发现从18岁开始的体质量增加显著增加患致死性前列腺癌的风险[18]。然而，不是所有研究都发现了这样的关联。

肥胖症导致肿瘤发生风险增加的机制尚未完全揭示，但已有基础研究显示胰岛素抵抗和脂肪组织相关因子可能在发病过程中发挥了重要的作用。胰岛素抵抗（IR）是致癌机制中最重要的环节，而肥胖尤其中心型肥胖是导致IR的重要原因。Giovannucci最早提出高体质量，尤其是中心型肥胖，通过对胰岛素生成的作用来增加结肠癌的发病率[19-20]的机制假设。胰岛素和IGFs已在体外试验中证实可促进结肠黏膜细胞和结肠癌细胞生长[21]。一些前瞻性群组研究发现结肠直肠癌患病风险的提高与IGF-1的绝对水平升高和IGFBP-3的水平降低相关。

有可能某些脂肪因子在调节癌症发展风险中起作用。来自脂肪组织本身的最可能的作用者是脂肪因子leptin、adiponectin和前炎症因子。

1）炎性因子：最初观察到肿瘤坏死因子α（TNF-α）在啮齿动物肥胖模型中分泌增加，这种应答也在人类中被发现[22]并涉及其他细胞因子的分泌，包括白介素-6（IL-6）和血浆酶原活化因子抑制剂1（PAI-1）[23]。这些炎性因子可直接导致或加重肥胖症相关的胰岛素抵抗。有越来越多的证据表明，肥胖状态导致的炎性环境从很多机制上与癌症的发展密切相关。

2）瘦素（Leptin）：瘦素是最早发现的脂肪因子，它是调控食欲和能量稳态的反馈环路的中心介导者。瘦素主要作用在中枢神经系统，但是瘦素受体（OBR）也在外周组织中低水平表达。不少研究证明OBR在很多癌症中有表达，包括乳腺癌、前列腺癌和结肠癌[24-25]。在人类中，瘦素水平与肥胖密切相关，后续的研究证实这种激素可能与肥胖患者癌症发生率增加是相关的。许多流行病学调查研究了瘦素水平与癌症的关系：一项针对斯堪的纳维亚男性开展的大型研究表明瘦素水平与前列腺癌危险是相关的[26]；而针对日本女性结肠直肠癌的研究表明瘦素与增加的患病风险相关，且独立于BMI[27]。

3）脂联素（Adiponectin）：脂联素是由脂肪组织分泌的具有明确心血管保护作用的因子。脂联素水平在肥胖个体中是下降的，而脂联素调控很多组织的葡萄糖和脂质代谢。不少基础研究和流行病学研究提出脂联素有抗肿瘤作用。流行病学研究指出脂联素和癌症发生有联系。在一项前瞻性研究中，脂联素水平与女性绝经后乳腺癌风险呈负相关[28]。脂联素水平也与子宫内膜癌和肾细胞癌的发病风险呈负相关[29]。使用病例对照研究，脂联素5’端的一个SNP与降低结肠直肠癌风险相关。脂联素还可以抑制前列腺癌和结肠癌细胞的生长[30]。

近期研究还表明，除了胰岛素抵抗、脂肪因子和前炎症因子，脂质和脂质通路也是导致肥胖与肿瘤发生的重要因素。脂肪酸合酶（FASN）、脂肪基质细胞（ASC）在癌症状态水平升高，其通路在体内或体外试验中证实与肿瘤的发生和其生物学行为密切相关。人类乳腺癌细胞株、卵巢癌、前列腺癌和结肠、胃、食管及口腔的癌前病变中可见到升高的FASN酶、mRNA和酶活性[31]，且FASN升高似乎为引起恶性疾病所必须。ASC可从内生的白色脂肪组织进入肿瘤，在肿瘤中它们可以作为血管周围脂肪并分化为脂肪细胞。肿瘤内的脂肪细胞与肿瘤血管化增加和邻近的恶性细胞增殖增加相关[32]。

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：A

：1672-1519（2014）03-0187-03

2013-10-08）

（本文编辑：滕晓东，马晓辉）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.03.19

国家临床重点专科

崔 妍（1986-），女，博士，讲师，从事肥胖相关疾病研究。