冷冻联合ALA光动力疗法治疗肛周尖锐湿疣的疗效观察

张文萍

(同济大学附属同济医院皮肤科，上海 200065)

尖锐湿疣(condyloma acuminatum，CA)又称生殖器疣或性病疣，是一种由人类乳头瘤病毒引起的，主要发生在肛门生殖器部位的性传播疾病。临床上主要表现为尖刺状，表面潮湿，故而得名。近年来，随着我国国际交往频繁，受国外不健康思想影响，性伴数量增加，过早性交，以及同性恋的增加，肛交、口交等等，使肛周的尖锐湿疣患者明显增加，引起的社会医疗问题也日益加重，性传播疾病中，其危害性仅次于艾滋病。而肛周CA治疗后易复发一直是临床医师面临的一大难题。CA复发是指经过一次及以上处理后肉眼可见的疣体全部脱落，1个月后，又在原发部位或附近出现新的疣体(再次新感染除外)。研究表明，CA治疗后复发率为10% ～65%［1］，鬼臼毒素外涂、液氮冷冻、激光等治疗均易复发，严重影响患者的生活质量。本研究应用光动力疗法联合冷冻治疗肛周尖锐湿疣，取得了满意的疗效。5-氨基酮戊酸光动力疗法(5-aminolevuline acidphotodynamic therapy，ALA-PDT)是以光敏剂、光和单态氧相互作用为基础的一种治疗手段，现已广泛应用于治疗尖锐湿疣，而冷冻和光动力疗法结合，既能很好地清除肉眼可见疣体，又能清除潜伏病灶，故能明显降低复发率，为肛周CA治疗提供了新途径。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2010年5月至2013年11月间，临床及病原体检测初诊确诊为肛周尖锐湿疣患者52例，其中男性37例，女性15例，病程3～18个月不等，年龄18～56岁，平均年龄(35.5±10.01)岁。疣体数量每例1～13个，平均(8.1±1.2)个。单个疣体直径不超过15 mm，皮损发生在肛周以及肛门齿状线外。所有的病例均不合并梅毒、艾滋病、淋病、非淋菌性尿道炎、系统性疾病(如肾病、肝病、恶性肿瘤等)，1周内未行抗病毒治疗及激素、免疫抑制剂治疗，无光过敏、无5-氨基酮戊酸过敏。

1.2 仪器与试剂

尼康数码照相机(cooplex 300)、上海复旦张江公司生产的20%ALA霜(每瓶剂量为118 mg)及半导体激光发生器，波长630 nm。

1.3 方法

52例CA患者随机分为冷冻组和联合组各26例。冷冻组采用液氮冷冻治疗，直接用棉签蘸取液氮轻压疣体，直到疣体全部冻融，每7～10 d治疗1次，共2～6次。联合组先冷冻再联合ALA-PDT，即先用液氮使疣体发白，出现冰晶，1～5 min后，再行ALA-PDT治疗:病灶处先用酒精消毒，用水包油乳剂新鲜配制成20%ALA霜，用薄膜封包3 h后，再用半导体激光发射器照射20 min，光斑直径为1.5 cm，照射距离40～80 mm，能量95～102 J/cm2，以患者能接受的针刺状感觉为宜。照射时患者戴好防护目镜，7～10 d后重复照射1次，共3次。治疗后每月随访1次，持续3～12个月不等。

1.4 统计学处理

采用计量资料的卡方检验比较两组的复发率，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

冷冻组冷冻治疗后8例患者有不同程度疼痛、红肿、水疱、血疱，予抗生素软膏等对症处理后好转，2～6次冷冻治疗后疣体脱落。随访3～12个月，复发10例，复发率为38.5%，最短复发时间为治疗后15 d，复发时间最长为53 d，复发的时间平均为(31.7 ±2.55)d。

联合组联合治疗后3例出现红斑、轻度疼痛，多在1～3 d出现，外用抗生素溶液后好转，无溃疡及瘢痕。治疗后复发2例，复发率为7.7%，复发时间最短为治疗后43 d，最长为91 d，平均为(62.1±3.77)d。

3 讨 论

CA治疗后易复发，其原因可能为:原发病灶治疗不彻底，如激光烧灼范围过浅、过小;原发病灶附近以及外阴、肛周部位人类乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)潜伏感染;部分患者阴囊或尿道内是HPV储存所，是外阴HPV的传染源;患者免疫功能低下，如合并糖尿病及自身免疫性疾病、HIV感染、应用免疫抑制剂、器官移植等;未去除易感因素，如男性包皮过长致病毒繁殖，女性阴道炎等局部分泌物过多;孕期患者疣体生长比较快，治疗后也易复发，可能与体内雌激素水平高有关;常规使用安全套不能彻底阻断病毒接触传染;原发病灶周围亚临床感染及潜伏感染的存在。

引起尖锐湿疣的病原体为HPV，HPV仅存在于人体细胞内，侵犯人类皮肤、黏膜鳞状上皮，引起上皮细胞增生及乳头瘤样改变。含大量病毒颗粒的表皮细胞或角蛋白碎片通过微小创口进入人体，潜伏于基底细胞，称为潜伏感染。无组织学异常及临床异常，醋酸白试验阴性，但通过PCR扩增，可检测到HPV-DNA，故无组织病理学改变［3-4］。潜伏感染的HPV随表皮细胞复制进入细胞核内，进而播散，未激发细胞分裂，为亚临床感染。临床表现为肉眼不能识别的皮损，醋酸白试验阳性，具有典型的组织病理学异常变化。随着HPV病毒大量繁殖与播散，激发细胞分裂，形成增殖性损害，发展为临床感染。潜伏感染和亚临床感染可独自存在，也可与临床感染并存，感染的部位基本同肉眼可见的CA［5］，治疗临床感染的CA传统手段很多，如局部药物、激光、冷冻、微波、手术切除等，但是对潜伏感染以及亚临床感染的CA无效，加之亦无高效特异的杀HPV药物，故造成CA治疗后复发率偏高［6-7］。

光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)中，由光能激发组织化学反应，选择性破坏细胞。组织化学反应需光敏剂和光源，靶组织的光敏剂被一定波长的光源吸收，产生具有细胞毒的单态氧和自由基，单态氧和自由基可直接破坏细胞、激活免疫应答反应、损伤血管。由于光敏剂首先聚集在异常增生的肿瘤组织以及被病毒侵犯的有害组织中，故细胞毒性作用局限在有害组织中，达到去除病变组织且最大限度保存正常组织。ALA本身无光敏性，但是当大量外源性ALA被HPV感染的细胞吸收后［8］，可转化为高浓度的原卟啉Ⅸ，而原卟啉Ⅸ是一种理想的光敏剂，其无毒性、病变组织比正常组织吸收快、能快速从正常组织中清除、能被相应波长的光源激发产生单态氧和自由基［9］，杀伤被HPV感染的靶细胞，达到治疗目的。光敏剂原卟啉Ⅸ的吸收光谱波长峰值在410、505、540 nm 和630 nm，光源发量大小取决于被HPV感染的组织中光敏剂吸收的多少。

新技术PDT近年来被广泛应用于治疗CA，国外Chang等［10］发现ALA-PDT不损伤正常的尿道黏膜细胞，国内顾俊瑛等［11］率先开展ALA-PDT治疗尿道CA等。

液氮冷冻治疗尖锐湿疣，也是传统的物理治疗方法，其利用－196℃低温造成细胞内外冰晶形成，从而使细胞内脱水、皱缩，酸碱度和电解质发生改变，细胞膜类脂蛋白变性，血流阻断，导致组织病变缺血坏死，结痂脱落，但是其只对肉眼可见疣体有效，对无新生物形成的潜伏感染和亚临床感染无效。而ALA-PDT通过病变组织吸收光敏剂释放单态氧杀灭HPV，故对潜伏感染及亚临床感染均有效，但是由于光波穿透能力所限，对疣体直径＞10 mm者，杀灭HPV能力会降低而影响疗效，需重复多个疗程，增加患者经济负担及依从性降低。所以先用液氮冷冻将局部疣体冻融，再根据疣体大小选择适当的照射距离，一般疣体大者照射距离40 mm，较小者可选80 mm杀灭潜伏和亚临床感染的HPV，这样联合治疗可显著降低复发率。

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