肥胖者血清成纤维细胞生长因子21的水平及其临床意义

朱 蓓，蒋艺兰

(江苏省如皋市人民医院内分泌科，江苏南通 226500)

成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21，FGF21)是近年来发现的一种与糖脂代谢关系密切的内源性脂肪细胞因子［1-2］。体外研究表明它可以降低血糖、抑制胰高血糖素的分泌、改善脂代谢［1，3］，还能够改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能［4］。2型糖尿病、血脂异常、肥胖症均为代谢综合征的主要组成成分，而肥胖作为代谢综合征的中心环节，可能与FGF21之间存在着密切的联系。因此，本研究检测了肥胖人群空腹血清FGF21的水平，旨在了解它与肥胖、糖脂代谢及炎症因子等的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

根据2003年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南(试用)》中肥胖症的诊断标准，于2011年5月至2012年8月，选取江苏省如皋市人民医院内分泌科住院及门诊就诊的肥胖患者(BMI≥28 kg/m2)50例为试验组，平均年龄(56±10)岁，男26例，女24例。选取同期在我院行健康体检正常的志愿者(BMI＜24 kg/m2)50例为对照组，平均年龄(54±8)岁，男28例，女22例。两组研究对象的年龄、性别构成有均衡性。两组均排除了伴急慢性感染、应激状态、肿瘤、严重肝肾及心脑血管疾病、甲状腺及肾上腺疾病的患者。所有受试者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 体格指标测定 测量身高、体质量、腰围(W，肋骨下缘与髂嵴连线中点水平周径)、臀围(H，环绕臀部的骨盆最突出点的周径)，计算腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)=W/H、体质量指数(body mass index，BMI)= 体质量/身高(kg/m2)。休息10 min，用台式血压计测量右臂肱动脉血压，间隔2 min，连测2次取平均值。

1.2.2 生化指标及血清FGF21的检测 受试者隔夜禁食12～14 h，次日清晨空腹抽静脉血测总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)、超敏C 反应蛋白(high sensitive c-reactive protein，hsCRP)、空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)、空腹血清胰岛素(fasting insulin，FINS)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobinal c，HbA1c)，同时抽取静脉血3～4 ml至促凝管中，2 h内于离心半径8 cm，3000 r/min，离心10 min，分离血清，储存于－20℃冰箱保存待检测FGF21。血脂以及hsCRP的测定由日本7020全自动生化分析仪完成;FPG的测定采用葡萄糖氧化酶法;FINS测定采用化学发光法;HbA1c采用阳离子交换微柱层析法测定(美国Bio-Rad公司全自动血红蛋白批量检测仪);血清FGF21的测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，试剂盒由美国Adlitteram Diagnostic公司提供，检测严格按照说明书进行。

1.3 统计学处理

所有数据均使用SPSS 19.0统计学软件处理。正态分布计量资料以表示，采用两组独立样本资料的t检验;计数资料比较采用χ2检验。变量间关系采用Pearson线性相关及多元线性逐步回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 对照组和试验组临床观察指标的水平比较

两组受检者的腰围、WHR、SBP、DBP、FPG、HbA1c、FINS、TG、HDL-C、FGF-21、hsCRP 比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);而两组TC、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 肥胖组患者观察指标与FGF21表达的关系

肥胖组患者的腰围、WHR、FPG、HbA1c、FINS、TG、hsCRP与FGF21表达均呈正相关(P＜0.05)，HDL-C与 FGF21表达呈负相关(P＜0.05);而SBP、DBP、TC、LDL-C 与 FGF21 表达均无直线相关，见表2。

2.3 FGF21表达影响因素的分析

以FGF21表达为应变量，以上述有统计学意义的变量为自变量，行多元线性回归分析，结果显示:FGF21与腰围(β =0.194，P=0.003)、FPG(β =0.251，P=0.009)、TG(β =0.231，P=0.005)呈独立相关。

表1 两组临床指标及FGF-21水平的比较Tab.1 Comparison of clinical parameters and FGF-21 levels between obese subjects and normal controls()

表1 两组临床指标及FGF-21水平的比较Tab.1 Comparison of clinical parameters and FGF-21 levels between obese subjects and normal controls()

与对照组相比，*P ＜0.05

对照组 肥胖组腰围/cm 78±9 97±18*WHR 0.85 ±0.05 0.95 ±0.06*SBP/mmHg 120±11 133±18*DBP/mmHg 76±9 91±19*FPG/mmHg 5.00 ±0.42 8.32 ±1.63*HbA1c/% 5.13 ±0.52 8.4 ±1.98*FINS/(mU·L －1) 9.81 ±5.04 16.20 ±5.61*TC/(mol·L －1) 4.62 ±0.78 4.72 ±1.23 TG/(mol·L －1) 1.60 ±0.52 2.83 ±1.60*HDL-C/(mol·L －1) 1.06 ±0.17 0.86 ±0.22*LDL-C/(mol·L －1) 2.83 ±0.42 3.00 ±0.81 FGF-21/(pg·ml－1) 235±54 392±83*hsCRP/(mg·L －1) 1.4 ±0.84 5.7 ±1.22组 别*

表2 FGF21与临床指标的相关性Tab.2 Correlation of FGF-21 levels with clinical parameters

3 讨 论

Nishimura等［5］首先从鼠胚胎中分离并确定了FGFs的新成员FGF21。此后大量的动物实验表明，FGF21作为一种代谢调节因子，对肥胖及糖尿病等相关疾病起到多重有益效应。研究显示，饮食诱导的肥胖小鼠和遗传性ob/ob肥胖小鼠连续输注FGF21，数周后发现，不同模型小鼠均出现体质量下降、肝脂肪变性逆转和血浆三酰甘油水平降低，尽管未限制它们的总热量摄入、未干预其生理活动［6-7］。另外，经FGF21处理的ob/ob糖尿病模型小鼠，短期治疗后体内的血浆葡萄糖水平显著降低并最终接近正常水平［1］。Wente等［4］还发现，给糖尿病小鼠短时间注射FGF21，糖代谢异常状况得到改善，且血浆中胰岛素含量有所降低，而在长期注射后，血浆中胰岛素的含量升高。

既往研究发现，2型糖尿病患者FGF21的水平显著高于正常糖耐量人群，且FGF-21可能参与了2型糖尿病的发生和发展［8］。新近的研究发现，不同类型糖尿病患者血清FGF21水平不同。1型糖尿病和成人迟发型自身免疫性糖尿病(late onset autoimmune diabetes in adult，LADA)患者血清 FGF21水平较正常人群显著降低，而2型糖尿病患者则表现相反。1型糖尿病和LADA患者由于自身免疫异常，易发生胰岛炎，引起胰岛β细胞功能损伤。其血清FGF21与C肽呈正相关，与谷氨酸脱羧酶抗体和胰岛细胞抗原2抗体的滴度呈负相关，说明FGF21水平可能与胰岛β细胞功能有关［9］。

本研究发现肥胖患者空腹血清FGF-21水平显著高于正常对照组。这与Zhang等［10］的研究结果一致。高脂血症、冠心病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病患者都存在 FGF21水平的增高［6，11］。这些结果表明在上述代谢紊乱状况下，FGF21浓度将迅速的“应激性”增加，即代偿性分泌增多。这可能与高胰岛素血症、高瘦素血症的发生机制相似。已有研究［3］证实，给予KD鼠高脂低糖饮食，其肝脏FGF21表达水平显著升高，在恢复正常饮食后，FGF21的表达水平则下降。

本研究分析显示FGF-21水平与腰围、WHR、FPG、HbA1c、FINS、TG、hsCRP 呈显著正相关，与HDL-C呈显著负相关。该结果提示以上各因素均可能导致FGF21表达增加，其中腰围、FPG和TG水平增加是FGF21水平增加的独立危险因素。肥胖症、高血糖、血脂异常均为代谢综合征的主要组成成分，已有实验表明血清FGF21表达增加与代谢综合征的发生和发展密切相关［10］，它能否成为代谢综合征的预测因子、用于该疾病的早期诊断还有待于进一步深入的研究。

［1］Kharitonenkov A，Shiyanova TL，Koester A，et al.FGF-21 as a novel metabolic regulator［J］.J Clin Invest，2005，115(6):1627-1635.

［2］Kharitonenkov A，Wroblewski VJ，Koester A，et al.The metabolic state of diabetic monkeys is regulated by fibroblast growth factor-21［J］.Endocrinology，2007，148(2):774-781.

［3］Badman MK，Pissios P，Kennedy AR，et al.Hepatic fibmblast growth factor 21 is regulated by PPAR alfa and is a key mediator of hepatic lipid metabolism in ketotie states［J］.Cell Metabolism，2007，5:426-437.

［4］Wente W，Efanov AM，Brenner M，et al.Fibroblast growth factor-21 improves pancreatic β-cell function and survival by activation of extracellular signalregulated kinase 1/2 and Akt signaling pathways［J］.Diabetes，2006，55(9):2470-2478.

［5］Nishimura T， Nakatake Y， Konishi M， et al.Identification of a novel FGF，FGF-21，preferentially expressed in the liver［J］.Biochim Biophys Acta，2000，1492(1):203-206.

［6］Dushay J，Chui PC，Gopalakrishnan GS，et a1.Increased fibroblast growth factor 21 in obesity andnonalcoholic fatty liver disease［J］.Gastroenterology，2010，139:456-463.

［7］Li X，Ge H，Weiszmann J，et a1.Inhibition of lipolysis may contribute to the acute regulation of plasma FFA and glucose by FGF21 in ob/ob mice［J］.FEBS Lett，2009，583:3230-3234.

［8］朱蓓，王进红，成兴波，等.2型糖尿病患者血清成纤维细胞生长因子21水平的变化及其临床意义［J］.苏州大学学报:医学版，2009，29(3):504-507.

［9］Xiao Y，Xu A，Law LS，et al.Distinct changes in serum fibroblast growth factor 21 levels in different subtypes of diabetes［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97(1):E54-E58.

［10］Zhang X，Yeung DC，Karpisek M，et a1.Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated with the metabolic syndrome in humans［J］.Diabetes，2008，57(5):1246-1253.

［11］Lin Z，Wu Z，Yin X，et al.Serum levels of FGF-21 are increased in coronary heart disease patients and are independently associated with adverse lipid profile［J］.PLoS One，2010，5(12):e15534.