肺癌血清肿瘤标志物的研究现状及进展

蒋贝兰 沙 杭

肺癌血清肿瘤标志物的研究现状及进展

蒋贝兰 沙 杭△

肺癌在所有癌症中的发病率和死亡率最高。不论是作为肺癌的早期诊断还是作为治疗、判断预后的良好指标，肿瘤标志物检测始终起着不可替代的作用。许多国内外学者对肺癌肿瘤标志物做了大量有益的探索。本文就肺癌血清肿瘤标志物的研究进展进行综述。

肺肿瘤；诊断；治疗；综述；肿瘤标志物

最新研究报道肺癌的死亡率仍居各种肿瘤的首位[1-2]，成为全球临床工作的大难题。肺癌诊断的手段包括胸部影像学检查、血清肿瘤标志物检测、支气管镜、痰病理等，其中血清学检查方便、价廉、无创、无放射伤害，且具有较高的灵敏度和特异度，部分肿瘤标志物还可作为判断疗效和评估预后的监测指标，备受关注。

1978年，Herbeman在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）召开的人类免疫及肿瘤免疫诊断大会上首次提出肿瘤标志物（tumor marker，TM）概念，即反映肿瘤存在的化学类物质，可由肿瘤细胞产生、肿瘤与宿主相互作用后产生等，它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量明显超过正常组织的含量。TM按化学特性可分为糖类抗原、癌胚蛋白、酶类标志物、激素类、癌基因和其他。目前临床上常用的肺癌TM包括癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段抗原（Cyfra21-1）、癌抗原12-5（CA12-5）、鳞状上皮细胞癌抗原等。本文就研究较多的肺癌血清肿瘤标志物现状及进展综述如下。

1 传统肺癌TM

1.1 CEA 人类CEA决定簇的酸性糖蛋白主要用于消化道肿瘤检测，然而非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）患者的阳性率也可达40%～60%[3]。Lee等[4]对527例Ⅰ～Ⅲa期NSCLC患者资料研究发现CEA水平的高低和T、N分期有明显相关性，且在所有病理类型中，腺癌患者CEA水平最高。朱自力等[5]发现CEA与骨转移的关联性最强，在骨转移和未发生骨转移组进行多项肿瘤标志物检测，CEA在这两组间均值的差异最明显，达10倍，且随着CEA浓度的倍增，出现骨转移的概率也随之增大。Arrieta Rodriguez等[6]对180例进展期NSCLC患者化疗前后的血清CEA水平监测，化疗有效的患者CEA水平较基线下降55.6%，且治疗后CEA较治疗前下降超过14%的患者都有较好的无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）无差异。Grunnet等[7]对217篇文献进行Meta分析显示尚无CEA可作为SCLC患者OS的预后指标的证据。

1.2 Cyfra21-1 Cyfra21-1又名骨胶素，为细胞角蛋白家族成员之一。细胞角蛋白主要分布于单层上皮和复层上皮细胞的胞浆内，当发生恶变时，激活的蛋白激酶加速细胞角蛋白降解，大量溶解的片段释放到血循环中。该指标是NSCLC患者最有价值的肿瘤标志物，可代表患者体内肿瘤的负荷量，并作为病情严重度的参考指标[8]。Pang等[9]对NSCLC患者血清CEA、Cyfra21-1、NSE、CA12-5等指标进行受试者工作特征曲线（ROC）分析，发现Cyfra21-1诊断肺癌的敏感度最高，达90%。Lin等[10]报道血清Cyfra21-1作为肺癌的独立预测指标分别呈高水平和正常水平时，患者平均生存期分别为43个月和56个月。Yang等[11]首次以该指标来量化患者对放化疗的敏感性，发现对放化疗敏感的患者不但生存期延长，而且化疗后该指标较基线水平下降超过60%。

1.3 NSE 烯醇化酶是糖酵解的关键酶，它包括5种形式的同工酶，其中一种即为NSE，它存在于正常神经细胞和神经内分泌细胞中[12]。SCLC表现有神经内分泌性质，因此SCLC患者NSE可以升高[13]。Emin Erbaycu等[14]对欲行化疗的SCLC患者进行随访研究，发现化疗效果达到满意的患者治疗前血清NSE水平普遍偏低，而患者的PFS和OS与患者治疗前后NSE水平的比值无明显关系，这提示患者化疗后血清NSE水平有可能较治疗前反而升高。Molina等[15]认为化疗时癌细胞破坏，NSE被释放入血，24～72 h达高峰，之后可能会出现最低NSE值。另外，Yu等[16]报道481例NSCLC患者NSE的阳性率为63.6%，高水平组和正常水平组患者3年无进展生存率分别为51.8%和67.7%。

1.4 胃泌素释放肽前体（Pro-GRP） 胃泌素释放肽（GRP）为脑肠肽激素，成人GRP只存在于神经组织和肺神经内分泌组织中，GRP在血浆中不稳定，临床上使用Pro-GRP来间接代表血浆GRP水平。研究指出B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）基因作为重要的凋亡因子在SCLC患者体内过度表达，而该基因和Pro-GRP的相关系数为0.93，故认为Pro-GRP可作为SCLC的检测指标[17]。Nisman等[18]甚至认为该指标对SCLC的诊断价值优于NSE，敏感度和特异度分别为90%和95%。而对于NSCLC，Kudo等[19]研究提示Pro-GRP高水平患者对铂类化疗药物更敏感，这是否能说明这类患者具有类似SCLC的临床特征，目前仍不清楚。

2 其他肺癌TM

2.1 去整合素-金属蛋白酶8（ADAM8） ADAM8为跨膜分泌型糖蛋白，功能蛋白域为金属蛋白酶域和去整合素域，金属蛋白酶域具有水解蛋白和细胞黏附的功能，能水解释放多种膜表面蛋白质的胞外功能区，如肿瘤坏死因子（TNF）及其受体、上皮因子受体的配体等；去整合素域可以与肿瘤细胞的整合素（整合素黏附于细胞外基质是肿瘤侵入的先决条件）结合，抑制肿瘤细胞的生长和转移。Hernandezl等[20]研究发现ADAM8诊断肺癌的灵敏度和特异度均较高，且它的两种不同亚型还可以促进癌细胞骨转移。2013年，一项研究通过蛋白质印迹分析和基因敲除法等指出ADAM8对顺铂介导的细胞凋亡起到一定程度的保护作用[21]。

2.2 可溶性肿瘤坏死因子受体（sTNFR） sTNFR为细胞膜上水解下来的TNF片段，作为配体竞争性结合TNF-α、TNF-β，降低TNF的生物学活性和机体的细胞免疫功能，从而导致肿瘤生长。国内外近几年sTNFR与肺部疾病的研究多数是探讨其与肺部感染或急性肺损伤等的关系[22]。Liao等[23]报道肺癌患者血清sTNFR阳性率为81.9%，而在良性肺疾病和正常人中的阳性率却分别仅达5.6%和6.2%。Karabela等[24]通过肺癌大鼠模型发现sTNFR在癌细胞的发生和发展两个阶段都存在抑制肿瘤的作用，但机制不同：在发生阶段主要是抑制肿瘤细胞的倍增（减少细胞数目），发展阶段则是减缓肿瘤细胞的生长（缩小细胞直径）。

2.3 血清胸苷激酶1（thymidine kinase 1,TK1） TK1是细胞嘧啶合成补救途径的关键酶之一，正常细胞TK1含量从细胞分裂G期开始增加，在S期逐渐升高，至G2期达最高。而肿瘤患者处于S期、G2期的细胞比例高，使得肿瘤细胞产生大量的TK1并释放到血液中。Li等[25]报道肺癌患者TK1浓度较肺部良性疾病和健康对照者均有明显升高，并且对无远处转移的肺癌术后患者1个月后复查血清TK1水平，发现较术前下降约45%，但是这种下降在远处转移的肺癌术后患者并未发生。然而，Korkmaz等[26]对已经发生远处转移的NSCLC进行检测，发现那些血清TK1升高的患者生存期明显缩短，TK1可作为转移性NSCLC患者生存预后的独立预测因子。

2.4 基于质谱分析的肺癌诊断模型 该技术属于蛋白质组学方法，通过对正常及肺癌标本中蛋白质种类和数量比较分析，寻找有助于肺癌诊断、治疗和预后评估的特异性标志物，具有敏感度和特异度高、需样本量少、能同时检测多种蛋白质等特点。常用技术包括：表面增强激光解吸电离飞行时间质谱仪（SELDI-TOF-MS）、基质辅助激光解析离子化飞行时间质谱技术（MALID-TOF-MS）和电喷雾电离串联质谱技术（ESI-MS/MS）。Simsek等[27]选取170例肺癌患者、53例肺癌高危患者和47例健康人的血清进行蛋白质谱分析，得到一系列蛋白质，诊断肺癌的灵敏度、特异度和阳性预测值分别为85.5%、89.4%和96.7%。随着该技术逐渐成熟，人们得到蛋白质谱后，通过搜索美国国立生物技术信息中心（NCBI）数据库查找与之对应的蛋白质并进行酶联免疫吸附试验验证，能发现新的合适的肺癌肿瘤标志物。如肺癌患者血清和肺组织中高表达的血清淀粉样蛋白A（SAA）家族，它在肺癌患者血清中SAA的浓度是正常人的19.2倍[28]，值得更深入研究。

3 小结与展望

肿瘤标志物检测对肺癌的早期诊断、病理分型、临床分期、预后及疗效评估具有重要应用价值。迄今为止仍未发现一种灵敏度和特异度均十分理想的肿瘤标志物。单一肿瘤标志物有其相对的局限性，容易造成漏诊、误诊，合理的联合检测可以克服该缺点，还能降低一定医疗费用。目前应用呼出气、口腔黏膜细胞的检测和肺癌干细胞来诊断肺癌也有一定研究[29-31]，甚至运用多光子显微成像结合基因工程小鼠模型也逐渐受到科研及临床工作者的关注[32]。相信随着现代科学技术的发展和人们对肺癌重视度的提升，关于肺癌诊断、治疗和预防技术会取得更大成就。

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（2013-07-25收稿 2013-12-04修回）

（本文编辑 李鹏）

Current Study and Progress of Serum Tumor Markers in Lung Cancer

JIANG Beilan，SHA Hang
The 305 Hospital of Chinese People’s Liberation Army,Beijing 100017,China

Lung cancer is one of the most common cancers in the world,but there is no good clinical markers being found to diagnose the disease at early stage and to predict its prognosis.Therefore,many scholars studied on it.In this review,we introduced some common and latest clinical serum tumor markers of lung cancer.

lung neoplasms；diagnosis；therapy；review；tumor markers

R734.2

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.04.029

中国人民解放军第305医院（邮编100017）

△通讯作者 E-mail：Shahang5835@hotmail.com