非甲状腺病态综合征和急性心肌梗死预后相关性的Meta分析

王俊薇，任 颖，邵 琦，魏 盟

随着甲状腺疾病和心血管关系问题的提出，已有较多临床研究和Meta分析对其进行探究。Singh等[1]的Meta分析指出亚临床甲减患者中冠心病发病和远期心血管死亡风险高于甲状腺功能正常人群。Rodondi等[2]的Meta分析指出促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)值高于10 mU/L的亚临床甲减患者，心血管死亡发生率更高。但有关非甲状腺疾病的甲状腺功能异常对心血管的影响尚无定论。非甲状腺病态综合征(non-thyroidal illness syndrome，NTIS) 指非甲状腺疾病患者中，血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3) 低于参考范围下限,伴或不伴游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、TSH的改变，常见于危重疾病患者[3-4]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管疾病中最常见的危重症[5]，患者中NTIS的发生率很高。因此，本研究通过Meta分析综合评价NTIS对AMI预后的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 纳入文献为原始研究，研究类型为流行病学研究中的队列研究，排除非成人的相关研究、病例对照研究、横断面研究、二次研究、评论、新闻、综述等。语言类型包括中文、英文文献。

1.1.2 研究对象 纳入文献均为AMI患者。AMI 诊断标准符合欧洲心脏病学会 / 美国心脏病学会标准[6]。排除感染、心脏衰竭或肾脏衰竭等、肿瘤或结核等消耗性疾病、严重残疾或精神异常、近期接受胺碘酮或类固醇类药物治疗、甲状腺疾病患者。

1.1.3 暴露因素 纳入关于NTIS组和正常甲状腺功能(euthyroid，EU)组患者预后的研究，排除只描述NTIS患者或是分组不明确的研究。NTIS的定义为FT3低于参考范围下限[3]。

1.1.4 效应指标 效应指标为两组患者近期(30 d及以内)、远期(1年及以上)死亡率和严重心血管事件发生率，肾功能损害。严重心血管事件为：再次心肌梗死、恶性心律失常(频发室性期前收缩、室性心动过速、心室纤颤、心房扑动、心房纤颤、Ⅱ度Ⅱ型至Ⅲ度房室传导阻滞)、心源性休克。肾功能损害用肌酐值高于参考范围上限表示。

1.2 文献来源 计算机检索PubMed、ISI Web of knowledge、Scopus、Ovid、EMBase、EBSCO、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统(CBM)、中国知网、万方数据库、中国维普资讯网数据库中关于NTIS和AMI患者的文献。检索时间均为从建立数据库至2013-12-30；补充检索Google Scholar；登录作者主页搜集遗漏、未发表的文献；根据参考文献进行人工检索，弥补缺漏。

1.3 检索策略及文献筛选 英文检索策略：("Euthyroid Sick Syndrome" OR "Non-thyroidal Illness Syndrome" OR "Low T3 Syndrome" OR "triiodothyronine") AND("myocardial infarction" OR "acute myocardial Ischemia")；中文检索策略：(非甲状腺病态综合征或低FT3) 和心肌梗死。由2名研究者独立浏览题目、摘要，选择文献，对有异议的文献进行讨论或借鉴第3方的意见最终达成统一。然后进一步查找、阅读全文。

1.4 方法学质量评价 由2名研究人员根据Cochrane协作网的推荐使用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)的队列研究量表进行独立的质量评价,评价内容包括研究人群选择、组间可比性、结果测量3个方面，满分为9分[7]。对有异议的文献通过讨论或第3方的意见达成一致。

1.5 资料提取 由2名研究人员独立完成对纳入文献的信息提取，内容包括：(1)文献基本信息：作者、出版时间、研究样本量、年龄分布、随访时间；(2)效应指标：NTIS组和EU组的近、远期死亡率和严重心血管事件发生率，肾功能指标。如有分歧，讨论或经第3方解决。

1.6 统计学方法 应用Stata/SE 11.0软件对效应指标进行Meta分析。各纳入研究结果间的异质性检验采用Q检验和I2统计量表示。如各研究间不存在统计学异质性(I2≤50%和P≥0.1)时，则采用Mantel-Haenszel[8]固定效应模型合并数据；如各研究结果间存在统计学异质性(I2>50%或P<0.1)，采用DerSimonian-Laird[9]随机效应模型合并数据，研究间异质性用τ2值来表示。其中二分类变量资料用合并相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)表示，连续性变量资料计算用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)及其95%CI表示，合并效应量的假设检验用Z检验。用Meta回归分析探究异质性来源，研究间残差用τ2表示，用限制性最大似然估计法来解释研究间变异。通过考察单项研究对总合并效应量影响的方法进行敏感度分析。采用Begg秩和检验、Egger线性回归分析发表性偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征 初检到英文文献共1 009篇，中文文献共139篇，按照纳入排除标准进行题目、摘要、全文筛选，文献筛选流程见图1。最终纳入文献5篇[10-14]，研究累积患者共2 272例，其中 NTIS组567例，EU组1 705例。纳入研究中AMI患者的NTIS发生率为7.2%～49.0%，年龄为56～69岁，其中男性患者占66%～83%。4篇[11-14]研究校正了年龄，2篇[11,13]研究校正了性别和既往病史，4篇[11-14]研究校正了重要生化指标，4篇[10,12-14]随访时间为12个月及以上(见表1)。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 文献质量评价 纳入的5篇队列研究中，NTIS组具有代表性，EU组选择方法明确，暴露因素确定方法明确，研究起始无效应指标，研究结果明确客观，研究无数据缺失或已对缺失数据进行分析。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 近期死亡率、严重心血管事件发生率 4篇文献[11-14]报道了近期死亡率，各研究间存在统计学异质性(I2=67.9%，P<0.1)，故采用随机效应模型，Meta分析显示，NTIS组AMI患者的近期死亡率与EU组间差异有统计学意义,〔RR=4.33，95%CI(1.59，11.79)，Z=2.86，P<0.05，τ2=0.63，见图2〕；4篇文献[11-14]报道了近期严重心血管事件发生率，各研究间不存在统计学异质性(I2=0%，P>0.1)，故采用固定效应模型，Meta分析显示，NTIS组AMI患者的近期严重心血管事件发生率与EU组间差异有统计学意义〔RR=2.38，95%CI(1.77，3.18)，Z=6.41，P<0.05，见图3〕。

图2 两组近期死亡率的比较Figure 2 Comparison of recent mortality rates between the two groups

图3 两组近期严重心血管事件发生率的比较Figure 3 Comparison of recent incidence of serious cardiovascular events between the two groups

2.3.2 远期死亡率、严重心血管事件发生率 4篇文献[10,12-14]报道了远期死亡率，各研究间存在统计学异质性(I2=80.7%，P<0.1)，故采用随机效应模型，Meta分析显示，NTIS组AMI患者的远期死亡率与EU组间差异有统计学意义〔RR=2.71，95%CI(1.28，5.74)，Z=2.61，P<0.05，τ2=0.45，见图4〕；3篇文献[12-14]报道了远期严重心血管事件发生率，各研究间存在统计学异质性(I2=65.5%，P<0.1)，故采用随机效应模型，Meta分析显示，NTIS组AMI患者的远期严重心血管事件发生率与EU组间差异有统计学意义〔RR=1.91，95%CI(1.25，2.91)，Z=2.98，P<0.05，τ2=0.09，见图5〕。

表1 纳入研究基本特征Table 1 The basic characteristics of the included studies

注：- 表示无相关数据；FT3=游离三碘甲状腺原氨酸，NTIS=非甲状腺病态综合征，EU=正常甲状腺功能

图4 两组远期死亡率的比较Figure 4 Comparison of long-term mortality rates between the two groups

图5 两组远期严重心血管事件发生率的比较Figure 5 Comparison of long-term incidence of serious cardiovascular events between the two groups

2.3.3 肾功能 3篇文献[12-14]报道了肾功能，各项研究间存在统计学异质性(I2=62.3%，P<0.1)，故采用随机效应模型，Meta分析显示，NTIS组AMI患者的肌酐值与EU组间差异有统计学意义〔SMD=0.40，95%CI(0.19，0.61)，Z=3.78，P<0.05，τ2=0.02，见图6〕。

图6 两组肌酐值的比较Figure 6 Comparison of creatinine values between the two groups

2.4 敏感性分析、Meta回归和发表性偏倚 对研究进行敏感性分析，逐一删除纳入研究后发现单一研究未显著影响各合并结果，Meta分析结果较稳定。针对统计学异质性最大的远期死亡率的合并结果进行Meta回归分析显示，样本量、随访时间、男性比例、校正年龄、NOS质量评分与研究异质性的关系均无统计学意义(P>0.05)，但校正年龄使组间异质性τ2值从0.45降低为0.21，最为明显。对研究进行发表性偏倚评价，Begg检验(Z=1.02，P=0.308)和Egger检验(t=2.08，P=0.172)显示无统计学意义，无发表性偏倚(见图7)。

图7 发表性偏倚漏斗图Figure 7 Funnel plot of publication bias

3 讨论

关于NTIS和AMI预后的相关性存在一定争议，Friberg等[15]指出，AMI患者中30 d和1年死亡组和存活组之间FT3均无统计学差异，在早期研究中FT3降低被认为是应激时出现对心脏有益的适应机制，可降低心肌代谢、减少心肌梗死面积[16]。但一些研究表明，NTIS对各种急、慢性心脏病的预后有不良影响，不利于左心室射血分数的恢复，且存在NTIS的患者全因死亡率和心血管死亡率均增加[17]。

本研究通过Meta分析综合评价了NTIS和AMI预后之间的关系，结果表明NTIS是AMI预后不良的危险因素，NTIS组AMI患者近、远期死亡率较EU组患者高，近、远期严重心血管事件发生率也高。这可以从以往相关机制研究中得到解释：AMI发生后FT3降低，影响左心室功能、心律活动，增加再灌注损伤，增加全身血管抵抗，超过心脏承受能力造成心力衰竭，对近期预后不利[16]；FT3减少促进病理生长，造成心脏重构，对远期预后产生不良影响[17-18]。本研究Meta分析结果显示，NTIS组AMI患者与EU组相比，肾功能损害更明显。有研究称NTIS是心肾综合征的联系因子，心血管疾病引起的急性、慢性肾损伤和NTIS有密切关系[19]。AMI发生后，NTIS可减少肾血流量、降低肾血管对血管活性物质刺激的敏感性、使肾血管的收缩和舒张功能失衡，引起或加重肾损害[20]。

本研究发现，远期死亡率存在较高统计学异质性(I2=80.7%)；进行Meta回归发现，校正年龄在回归模型中使组间异质性τ2值由原始值0.45降低为0.21，和其他因素相比下降更明显，提示年龄是否校正可能为造成异质性的重要来源，且无发表性偏倚，说明模型建立较好，结果较为可信。Lazzeri等[10]指出75岁以上的AMI患者中，NTIS患者和非NTIS患者的远期死亡率无统计学差异，因此将患者年龄校正可以消除高龄对长期死亡的影响。Meta回归分析结果无统计学意义可能和本研究纳入文献数较少有关。

总之，本研究证明FT3可以评估AMI患者近、远期严重心血管不良事件发生的风险，甲状腺功能测定快速、廉价、方便，易于临床推广应用。本次Meta分析纳入研究为观察性研究中的队列研究，可以反映研究对象间的因果关系，今后仍需关注相关研究的更新，扩充合并样本量。

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