内科重症监护病房患者真菌感染与抗真菌药物使用的相关性分析

王乾辉，代 冰，宋丹丹，侯海佳，赵洪文

近年来，随着广谱抗生素、糖皮质激素、抗肿瘤药物以及免疫抑制剂的广泛应用和留置导管、深静脉置管、机械通气等有创介入性操作以及器官移植、骨髓移植等医疗技术的大量开展，致使内科重症监护病房(MICU)患者罹患真菌感染，尤其是深部真菌感染的危险性较前明显升高，其中以肺部真菌感染占首位[1]。由于真菌感染的临床表现无特异性，并且MICU患者往往有多种基础疾病，常同时伴多重感染，病情易被原发疾病所覆盖，而且目前对深部真菌感染除病理活检以外尚缺乏快速有效的检测手段，因此针对深部真菌感染的早期诊断仍然是一个棘手的问题。再加上临床医生对该病认识不足，易造成误诊、漏诊，延误治疗时机，使患者病情加重，导致MICU患者的预后欠佳，甚至死亡。由此可见，正确把握治疗时机进行早期经验性治疗已然成为了改善患者预后，降低死亡率的关键。为了指导临床上正确的经验性抗真菌治疗，本研究对MICU患者真菌感染与抗真菌药使用的相关性进行了分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2009年5月—2013年3月在我院呼吸科MICU 住院的真菌阳性和/或应用抗真菌药的278例患者相关病历资料进行回顾性分析，其中男186例，女92例；年龄为18～94岁，平均为(68.7±14.0)岁；住院时间为1～332 d，平均为(32.6±45.6)d。278例患者中，真菌阳性但未应用抗真菌药的患者71例；真菌阳性且应用抗真菌药的患者93例；真菌阴性但应用抗真菌药的患者114例。

1.2 真菌阳性 包括合格痰液或尿液经直接镜检发现菌丝，并且真菌培养2次阳性；支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；无菌体液(如血液、胸腔积液)和肺组织真菌培养阳性[2]。

1.3 抗真菌治疗方式 参照美国胸科协会2011年颁布的《成人呼吸与重症监护患者真菌感染治疗指南》[3]，其治疗方式包括：对有真菌感染高危因素，但无相应临床表现和微生物学证据的患者行预防性治疗；对有真菌感染高危因素和相应的临床表现，但未获取微生物学依据前行经验性治疗；对具有真菌感染高危因素、相应的临床表现和微生物学证据者行先发治疗；对具有病理学证据的确诊患者进行目标治疗。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。计数资料采用χ2检验；与预后相关的单向有序分类资料(等级资料)采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基础疾病及相关因素 278例患者中，以呼吸系统疾病为基础疾病最常见，其中慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的患者63例(占22.7%)，重症肺炎49例(17.6%)；其次为高血压62例(22.3%)，糖尿病47例(16.9%)，恶性肿瘤40例(14.4%)，肾功能不全36例(12.9%)。所有患者均存在真菌感染高危因素，其中有264例(95.0%)长期使用广谱抗生素；151例(54.3%)使用糖皮质激素；142例(51.1%)留置各类导管；111例(39.9%)长期入住ICU；142例(51.1%)行机械通气，其中包括72例(25.9%)行气管插管。

2.2 真菌病原学的菌种分布 278例患者均进行了病原学检查，其中164例患者的各种标本中共培养出315株致病真菌，其中念珠菌279株(88.6%)，曲霉菌11株(占3.5%)。念珠菌中白色念珠菌186株(66.7%)，热带念珠菌46株(16.5%)，光滑念珠菌39株(14.0%)(见表1)。

2.3 抗真菌药的应用情况 在278例患者中，207例进行了抗真菌治疗，抗真菌药使用率为74.5%。其中预防性治疗0例，经验性治疗190例，先发治疗13例，目标治疗4例。使用抗真菌药涉及3大类别的6个品种，共284例次(见表2)。

表1 真菌病原学的菌种分布

注：*其他：包括脓汁1例，分泌物2例；#其他：包括阿萨希毛孢子菌17例，葡萄牙假丝酵母菌3例，毛霉菌3例，廉孢菌1例，新型隐球菌1例

表2 207例抗真菌治疗患者的抗真菌药应用情况

注：例次为每种药物应用1次，为1例次

2.4 真菌阳性患者的预后情况 278例患者中，有164例为真菌阳性(真菌培养获得)的患者，其中有93例患者应用抗真菌药，71例患者未应用抗真菌药。应用抗真菌药和未应用抗真菌药的两组患者在年龄、性别、基础疾病间差异均无统计学意义(P>0.05)，且在预后间差异亦无统计学意义(P>0.05，见表3)。而在71例真菌阳性但未进行抗真菌治疗的患者中，通过对比有临床表现组和无临床表现组发现，两组患者在年龄、性别、基础疾病间差异均无统计学意义(P>0.05)，而在预后间差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.5 经验性使用抗真菌药的患者的预后情况 在207例使用抗真菌药的患者中，其中有190例(91.8%)患者为经验性治疗，包括在治疗过程中，最终证实真菌阳性的患者76例，真菌学阴性的患者114例。通过对经验性治疗的真菌阳性和阴性患者进行比较，发现两组患者在年龄、性别、基础疾病间差异均无统计学意义(P>0.05),且在预后间差异亦无统计学意义(P>0.05，见表5)。

为了进一步探讨经验性抗真菌治疗在临床上的意义，将207例使用抗真菌药的患者中的190例查到真菌前开始治疗(即经验性治疗)的患者与17例查到真菌后开始治疗(即先发治疗13例和目标治疗4例)的患者也进行了比较，发现两组患者在年龄、性别、基础疾病间差异无统计学意义(P>0.05)，且在预后间差异亦无统计学意义(P>0.05，见表6)。

表3 使用与未用抗真菌药的真菌阳性患者一般情况及预后比较

注：*为Z值，余检验统计量值为χ2值；AECOPD=慢性阻塞性肺疾病急性加重期

表4 有、无临床表现的真菌阳性但未使用抗真菌药患者一般情况及预后比较

注：*为Z值，余检验统计量值为χ2值

表5 真菌阳性与阴性的经验性治疗患者一般情况及预后比较

注：*为Z值，余检验统计量值为χ2值

表6 经验性治疗与先发和目标治疗患者一般情况及预后比较

注：*为Z值，余检验统计量值为χ2值

3 讨论

本研究所有患者均合并多种基础疾病，其中以AECOPD(22.7%)为主的呼吸系统疾病最为常见，与多数文献报道一致[4]。真菌感染多为机会性感染，常好发于免疫力低下的患者。AECOPD患者大多年龄偏高，营养不良，导致机体免疫力降低，引起肺部反复感染，破坏机体解剖防御屏障的完整性，使患者易患真菌感染。并且AECOPD的患者多需长期、反复应用抗生素和糖皮质激素控制病情，这无疑会抑制机体免疫系统，继而引发真菌感染。除此之外，AECOPD患者大多因为痰多而需吸痰处理，甚至需要气管插管、气管切开、机械通气、留置导尿等侵袭性操作的辅助治疗，这不仅破坏了人体完整的解剖屏障，还为真菌侵入人体提供了便捷途径，继发真菌感染的危险性进一步增加。而高血压、糖尿病和恶性肿瘤的患者大多免疫力低下，尤其是糖尿病患者体内的高糖环境还为真菌的生长提供了有利的条件，因此也易患真菌感染。

真菌感染的发病率逐渐增加，真菌感染的治疗难度也较前明显增加。一方面归因于真菌致病菌种构成的改变。在278例患者中，念珠菌属(88.6%)为主要的致病菌，其中白色念珠菌占66.7%，较国外的一项研究得出的数据(约50%)偏高[5]。其原因可能与患者的构成和标本来源不同有关。本研究发现非白色念珠菌如热带念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等也较前增多,与相关文献报道一致[6]。其原因除与患者的构成和标本来源不同有关以外，可能还与抗真菌药的使用增多和各种侵袭性操作增多有关。对于非中性粒细胞缺乏的侵袭性念珠菌感染的患者而言，美国感染病学会(IDSA)2009指南[7]推荐选用氟康唑或棘白菌素类作为初始治疗。本研究对抗真菌药使用情况分析后发现，目前临床上主要使用的抗真菌药以唑类药物为主(67.6%)，尤其是氟康唑(47.2%)的应用最多。因此，本研究结果支持非白色念珠菌的增多可能与唑类药物应用较广泛有一定关系的观点。而光滑念珠菌和克柔念珠菌对氟康唑的耐药率却较高，这无疑增加了临床治疗难度。

MICU患者罹患真菌感染后死亡的危险明显增加。Montagna等[8]的一项多中心研究发现，其病死率高达61.5%。虽大多死于基础疾病，但真菌感染却加速了患者病情进展，导致患者的死亡。有研究发现，早期经验性治疗虽然有引发过度治疗和住院费用增加的风险，但是却可以抑制病情的恶化，降低病死率[9]。因此对于MICU具有真菌感染高危因素的患者，早期识别真菌感染的迹象，尽早经验性治疗是改善患者预后、降低病死率的关键。

本研究164例真菌阳性的患者中，93例患者进行了抗真菌治疗，其死亡率为35.5%(33例)，与其余71例未进行抗真菌治疗的患者的死亡率(23.9%)相比，无统计学差异。这说明并非所有真菌阳性的患者都应进行抗真菌治疗。然而，本研究中的标本来源以呼吸道、泌尿道、肠道标本为主，而这些部位是真菌常见的定植部位，说明对于来源于有真菌定植部位的标本单纯真菌培养阳性的患者而言，是否进行抗真菌治疗要结合临床。本研究发现，在71例真菌阳性但未进行抗真菌治疗的患者中，有37例患者因没有相应的真菌感染临床表现而未进行治疗，却仅有3例(8.1%)患者死亡，明显低于有临床表现而未进行治疗者(死亡14例，41.2%)，进一步表明对于MICU的患者而言，除了具有高危因素和病原学依据之外，患者的临床表现是决定是否进行抗真菌治疗的主要依据，也是鉴别真菌定植与真菌感染的关键。

近年来，临床上常用的真菌检测方法仍为真菌涂片和真菌培养。真菌涂片所需时间虽然短，但是阳性率较低且特异性差，大多可见孢子和菌丝，临床意义较小。而真菌培养耗时长，且培养阳性率低，有数据显示真菌血培养的阳性率<50%[5]。在71例真菌阳性但未进行抗真菌治疗而死亡的17例患者中，有6例患者因等待真菌结果而未进行治疗，最终导致患者死亡。通过分析其临床资料发现，这6例患者基础疾病相比其他患者较重，均留置多种导管，并行气管插管和机械通气等治疗。患者虽有真菌感染相应的临床表现，但因无法断定是否由真菌引发的感染，而选择等待病原学结果回报后才决定是否用药，最终错过了最佳治疗时机，导致了患者死亡。除此之外，还可能延长患者的住院时间，增加患者的住院费用[9]。由此可见，对于具有真菌感染高危因素的重症患者而言，不能过分依赖病原学结果，应根据患者的临床表现开始早期经验性治疗。

在207例使用抗真菌药物的患者中，其中有190例(91.8%)患者为经验性治疗，包括在治疗过程中，最终证实真菌阳性的患者76例，真菌学阴性的患者114例。通过对经验性治疗的真菌阳性和阴性两组患者的预后进行比较，发现对于经验性治疗的患者而言，真菌阳性与否，患者的预后无统计学差异。说明无论真菌学检查是否阳性，一旦患者具有真菌感染的高危因素和相应的临床表现，在排除其他病原体引起的病变之后，都应该积极进行经验性抗真菌治疗。为了进一步探讨经验性抗真菌治疗在临床上的意义，本研究还比较了190例查到真菌前开始治疗(即经验性治疗)的患者与17例查到真菌后开始治疗(即先发治疗13例和目标治疗4例)的患者的预后，研究发现，查到真菌前、后开始治疗对两组患者的预后的影响无统计学差异。这表明早期经验性抗真菌治疗与其他治疗方式一样对患者的预后影响具有重要的意义。与相关研究报道一致[10]，也从一个侧面说明对于重症患者而言，对于改善患者预后、降低死亡率，经验性抗真菌治疗较先发和目标治疗更有临床意义。

总之，对于具有真菌感染高危因素的重症患者而言，不应过分依赖病原学结果，应以患者是否具有真菌感染相应的临床表现作为是否开始抗真菌治疗的主要依据。当患者出现真菌感染相应的临床表现，但无真菌学依据时，应以临床表现为主，积极进行经验性抗真菌治疗。但是当真菌阳性时，应仔细审视患者是否具有真菌感染相应的临床表现而决定是否开始治疗。

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7 Pappas PG,Kauffman CA,Andes D,et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2009,48(5):503-535.

8 Montagna MT,Caggiano G,Lovero G,et al.Epidemiology of invasive fungal infection in the intensive care unit:Results of a multicenter Italian survey(AURORA Project)[J].Infection,2013,41(3):645-653.

9 Drgona L,Khachatryan A,Stephens J,et al.Clinical and economic burden of invasive fungal diseases in Europe:Focus on pre-emptive and empirical treatment of Aspergillus and Candida species[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2014,33(1):7-21.

10 Castagnola E,Haupt R.Empirical versus pre-emptive antifungal therapy for persistent febrile neutropenia[J].Haematologica,2012,97(1):e1.