失代偿期乙型肝炎肝硬化患者三种抗病毒方案长期随访疗效比较

窦爱华，徐 斌

慢性乙型肝炎感染仍是全球主要的公共卫生问题，肝硬化为慢性乙型肝炎发展的终末期，并发症多，病死率高。近10年来抗病毒药物的使用使失代偿期乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗取得了重大进展，2008年亚太肝病学会指南提出：失代偿期肝病应立即使用强效快速的抗病毒药物抑制病毒，初治患者选用拉米夫定(LAM)，也可选用恩替卡韦(ETV)[1-2]。2009年美国肝病学会指南指出：初治可选用拉米夫定或替比夫定(LdT)联合阿德福韦(ADV)，也可单用恩替卡韦或替诺福韦(TDF)[3]。本研究选取2008年1月—2010年1月在首都医科大学附属北京佑安医院就诊的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，按抗病毒药物的不同，分为单用拉米夫定、单用恩替卡韦及替比夫定联合阿德福韦三种方案，随访至2013年1月，比较患者的最终结局或受益是否存在差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2008年1月—2010年1月就诊于首都医科大学附属北京佑安医院的失代偿期乙型肝炎肝硬化应用抗病毒药物初治患者85例，符合纳入及排除标准，并持续抗病毒治疗12个月以上，随访36个月，随访至2013年1月。纳入标准：(1)诊断为失代偿期乙型肝炎肝硬化，诊断符合2000年西安会议修订的病毒性肝炎防治方案中的诊断标准[4]，既往未应用抗病毒治疗，无病毒耐药；(2)初治应用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合阿德福韦抗病毒治疗；(3)持续应用抗病毒药物12个月以上。排除标准：(1)排除其他嗜肝病毒感染；(2)排除原发或转移性肝癌；(3)排除抗病毒治疗过程中自主停药的患者。

1.2 随访方法 随访开始时间：开始服用抗病毒药物；随访终点：随访36个月或死亡或移植。随访记录患者一般情况、肝硬化并发症情况、实验室检查结果(血常规、肝功能、凝血项、HBV-DNA定量、耐药检测)，每6个月至1年随访1次。

1.3 抗病毒方案疗效评价方法

1.3.1 肝功能检测方法 肝脏生化测定采用全自动生化分析仪(AU5400，奥林巴斯公司，日本)测定。凝血酶原时间(PT)测定采用比浊法(AcL Top，库尔特公司，美国)。

1.3.2 肝功能情况 根据Child评级标准[1]判断。好转：随访结束时Child评级为A级或Child评分较治疗开始减少2分以上；稳定：随访结束时Child评级无变化或Child评分减少2分以下；恶化：死亡或Child评级下降或Child评分增加2分以上。

1.3.3 耐药检测方法 HBV-DNA定量检测：上海科华生物技术有限公司提供，PCR扩增反应采用美国Applied Bio-system公司的ABI 7500型基因扩增仪进行。耐药检测：HBV-DNA测序检测已知耐药位点[5]。

2 结果

2.1 3组一般情况比较 本次共入组患者85例，按初治服用抗病毒药物不同分为：拉米夫定组35例，恩替卡韦组31例，替比夫定联合阿德福韦组19例。3组患者最短随访时间为13个月，最长随访时间为36个月。3组患者的一般情况间比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 3组患者一般情况比较

注：*为χ2值

2.2 3组患者肝功能恢复情况比较 随访结束时，3组的肝功能恢复情况间差异有统计学意义(H=22.100，P=0.000)。两两比较显示，拉米夫定组与恩替卡韦组、替比夫定联合阿德福韦组间差异有统计学意义(P值分别为0.017、0.000)，恩替卡韦组与替比夫定联合阿德福韦组间差异无统计学意义(P=0.451，见表2)。

表2 3组患者肝功能恢复情况比较(例)

2.3 3组患者耐药情况比较 随访结束时，3组患者的耐药率间差异有统计学意义(χ2=10.133，P=0.013)。两两比较显示，拉米夫定组与恩替卡韦组、替比夫定联合阿德福韦组间差异有统计学意义(P值分别为0.003、0.016)，恩替卡韦组与替比夫定联合阿德福韦组间差异无统计学意义(P=0.299，见表3)。

2.4 3组患者死亡率比较 随访结束时，3组患者死亡率比较，差异无统计学意义(χ2=2.770，P=0.250，见表4)。

表3 3组患者耐药情况比较(例)

表4 3组患者死亡情况比较(例)

3 讨论

乙型肝炎肝硬化是HBV持续感染和肝脏炎症长期发作的结果，预后差，发生肝硬化后患者5年生存率为55%～86%[6-7]。既往认为，乙型肝炎肝硬化一旦形成则不可逆转，治疗主要采用支持、对症、预防和控制并发症，如条件许可，肝移植是治疗晚期肝病的最佳方案。核苷类似物上市以来，越来越多的证据显示，乙型肝炎肝硬化采用抗病毒治疗可显著改善肝脏纤维化，发生肝脏失代偿或肝癌的风险降低[8]。拉米夫定具有较好的安全性，无论代偿期及失代偿期肝硬化，拉米夫定都可以提高患者的生存率，降低肝移植的需求[9]，但较低的耐药屏障影响其在肝硬化抗病毒治疗中的疗效。国外新版的指南已将拉米夫定退出肝硬化的一线选择[10-11]，但有报道恩替卡韦对于肝硬化近期生存率及死亡率的影响并未优于拉米夫定[12]，2009年美国肝病协会指南推荐单用恩替卡韦或替比夫定联合阿德福韦治疗，但这两种抗病毒治疗方案是否存在差异，仍欠缺随访。

本研究回顾性分析拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定联合阿德福韦3种抗病毒方案治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的效果，3年随访结束时肝功能改善情况3组间存在差异。因此本研究显示，对于肝硬化失代偿期患者的长期随访发现，在减少肝硬化并发症的出现、蛋白合成功能的改善、Child分级下降方面，恩替卡韦或替比夫定联合阿德福韦初始治疗优于拉米夫定单药初始治疗；恩替卡韦与替比夫定联合阿德福韦治疗之间进行比较，无统计学差异。从肝功能好转情况看，恩替卡韦组好转率为64.5%(20/31)，替比夫定联合阿德福韦组好转率为78.9%(15/19)，联合治疗似乎优于恩替卡韦单药治疗，但两组总体例数仍偏少，今后应增加例数，进一步观察。

3组患者在耐药方面比较，拉米夫定组耐药率为31.4%(11/35)，高于恩替卡韦组的耐药率3.2%(1/31)和替比夫定联合阿德福韦组的耐药率10.5%(2/19)，因此在长期随访中，拉米夫定的耐药率明显偏高，不利于失代偿期肝硬化的长期治疗。恩替卡韦组有1例患者耐药，替比夫定联合阿德福韦组有2例患者耐药，两组比较耐药率无统计学差异。3年随访发现，拉米夫定组死亡率为22.9%(8/35)，恩替卡韦组死亡率为16.1%(5/31)，替比夫定联合阿德福韦组死亡率为5.3%(1/19)。3组患者的死亡率均低于既往文献报道的失代偿期肝硬化患者的自然死亡率[4]，3组比较无统计学差异，但从数值上看，联合治疗组的死亡率低于拉米夫定组和恩替卡韦组。拉米夫定组除死亡率较高外，仍有8例患者肝功能较初始治疗恶化，并且耐药率高，因此总体效果不如另外两种抗病毒治疗方案。替比夫定联合阿德福韦与恩替卡韦比较，在肝功能好转和耐药发生方面，两组无差异；在死亡率方面，似乎联合治疗组效果更好，但可能是由于联合治疗组病例数相对较少造成的，仍应增加病例数和随访时间以明确。

3年随访观察发现，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者经过抗病毒药物治疗，患者的肝功能明显改善，蛋白合成功能提高，并发症减少，抗病毒治疗对于失代偿期肝硬化至关重要。从抗病毒药物选择上看，恩替卡韦或替比夫定联合阿德福韦明显优于拉米夫定单药治疗。

本研究入选的病例数较少，总共随访病例85例，分组后各组病例数更偏少，仍需进一步扩大病例数，进一步随访研究，对于抗病毒药物联合治疗的疗效是否强于恩替卡韦单药治疗以及联合治疗方案，仍需进一步扩大样本随访研究。

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9 Villeneuve JP,Condreay LD,Willems B,et al.Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B[J].Hepatology,2000,31(2):207-210.

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11 Zhang S，Ristau JT，Trinh HN，et al.Undertreatment of Asian chronic hepatitis B patients on the basis of standard guidelines:a community-based study[J].Dig Dis Sci，2012，57(5):1373-1383.

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