基质金属蛋白酶9对ST段抬高型心肌梗死的诊断价值研究

门 莉，杨毅宁，马依彤，孙惠萍，李晓梅，刘 芬，赵 倩,郭俊林，李东泽

急性冠脉综合征(ACS)是由于冠状动脉粥样硬化斑块发生破裂或侵蚀，从而引发完全或不完全的闭塞性血栓形成，最终导致心肌缺血性损伤甚至坏死的一组临床综合征[1]。其临床表现多样，预后差异显著。对可疑ACS进行早期、快速、正确的诊断，并正确选择治疗方法，是改善预后的关键措施。肌酸激酶同工酶(CK-MB)对心肌损伤具有相对较高的特异度和敏感度，一般急性心肌梗死(AMI)患者在心肌损伤3～8 h后CK-MB升高，16～24 h达高峰，3 d后基本恢复正常，在心肌梗死的临床诊断中起着重要的作用，被称为AMI诊断的“黄金指标”。其对判定梗死发生的时间、面积、部位、梗死的扩展及有无心肌灌注均具有一定的价值。但CK-MB也存在局限性，首先胸痛超过36 h，其峰值已错过，甚至降至正常；其次在围术期或骨骼肌损伤的情况下，CK-MB也可升高。综合评价现有临床指标对ACS的早期(4 h内)诊断缺乏一定的敏感度和特异度[2]。有研究发现，基质金属蛋白酶9(MMP-9)在ACS的发病机制中起着决定性的作用[3-5]。ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者血浆MMP-9水平显著升高，参与了STEMI的发生过程[6]。本研究旨在应用受试者工作特征(ROC)曲线评价MMP-9对STEMI的诊断价值，为临床诊断提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2011年9月—2012年2月选取新疆医科大学第一附属医院心脏中心重症监护室(CCU)年满18周岁初次诊断为STEMI(典型胸痛持续>30 min,相邻两个或两个以上导联ST段抬高>0.1 mV)的汉族患者55例作为STEMI组，其中男45例，女10例；年龄(62.4±12.4)岁。STEMI诊断标准依据中华医学会心血管病学分会及中华心血管病杂志编辑委员会专家组制定的2010年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[7](金标准)。同期选取于新疆医科大学第一附属医院心脏中心普通病房住院诊疗年满18周岁有非典型胸痛表现，冠状动脉造影提示左右冠状动脉未见异常的汉族患者50例作为对照组，其中男27例，女23例；年龄(52.1±9.7)岁。两组排除标准为：(1)患急慢性感染性疾病者；(2)患结缔组织病者；(3)恶性肿瘤者；(4)有长期服用免疫抑制剂史者(≥6个月)；(5)有下肢静脉血栓病史者；(6)再发性心肌梗死者；(7)肝肾功能不全者；(8)严重电解质紊乱者。本研究经过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审核通过并取得患者的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集 分别于STEMI患者心肌梗死症状出现后t≤4 h(≤4 h组)、4 h

1.2.2 检测指标 使用美国BIO-RAD酶标仪及美国Ray Biotech试剂盒，采用夹心酶联免疫吸附试验(ELISA) 测定血浆MMP-9表达水平，操作严格按仪器及试剂盒说明书进行。白细胞计数、单核细胞计数、淋巴细胞计数使用Beckman Coulter LH750全自动血液分析仪进行统一检测。CK-MB、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血肌酐(Cr)使用BECKMAN LX20全自动生化分析仪进行统一检测。计算患者的体质指数(BMI)。

2 结果

2.1 基线资料 STEMI组的性别构成、年龄、吸烟率、BMI、白细胞计数、单核细胞计数、Cr与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而TC、TG、淋巴细胞计数与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 不同时间段STEMI患者与对照组血浆MMP-9及CK-MB表达水平的比较 不同时间段STEMI患者与对照组血浆MMP-9及CK-MB表达水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。≤4 h组、4 h

Table2 Comparison of the plasma level of MMP-9 and CK - MB in different time periods STEMI patients and control group

组别例数MMP-9(mg/L)CK-MB(U/L)对照组500 20±0 0211 62± 4 09≤4h组551 53±0 90∗48 69±58 374h

注：与对照组比较，*P<0.05；与≤4 h组比较，△P<0.05；与4 h

2.3 血浆MMP-9及CK-MB表达水平对STEMI的诊断价值 应用ROC曲线分析血浆MMP-9和CK-MB表达水平对STEMI的诊断价值，使用冠状动脉造影正常者作为阴性对照。(1)在患者症状发作后≤4 h MMP-9及CK-MB的ROC曲线下面积分别是0.987和0.852，MMP-9的分界值为0.21 mg/L，约登(Youden)指数为0.880，敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为96.4%(53/55)、92.0%(46/50)、93.0%(53/57)、95.8%(46/48)；CK-MB的分界值为14.93 U/L，Youden指数为0.642，敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为78.2%(43/55)、86.0%(43/50)、86.0%(43/50)、78.2%(43/55)(见图1A、表3)。(2)在患者症状发作后4 h

图1 不同时间段MMP-9及CK-MB的ROC曲线下面积

表1 STEMI组与对照组基线资料的比较Table 1 Comparison of baseline data between the STEMI group and control group

注：*为χ2值，△为u值；BMI=体质指数，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油,Cr=肌酐

表3 症状发作≤4 h血浆MMP-9和CK-MB表达水平预测STEMI的价值(例)

Table3 The capacity of the plasma level of MMP-9 and CK-MB to predict STEMI(t≤4 h)

金标准+ -合计MMP-9+53457-24648合计5550105CK-MB+43750-124355合计5550105

表4 症状发作4 h

Table4 The capacity of the plasma level of MMP-9 and CK-MB to predict STEMI(4 h

金标准+ -合计MMP-9+50252-54853合计5550105CK-MB+47047-85058合计5550105

表5 症状发作8 h

Table5 The capacity of the plasma level of MMP-9 and CK-MB to predict STEMI(8 h

金标准+ -合计MMP-9+54155-14950合计5550105CK-MB+51051-45054合计5550105

表6 症状发作12 h

Table6 The capacity of the plasma level of MMP-9 and CK-MB to predict STEMI(12 h

金标准+ -合计MMP-9+53154-24951合计5550105CK-MB+48048-75057合计5550105

表7 症状发作24 h

Table7 The capacity of the plasma level of MMP-9 and CK-MB to predict STEMI(24 h

金标准+ -合计MMP-9+53154-24951合计5550105CK-MB+40242-154863合计5550105

3 讨论

血液生化标志物检测是对STEMI进行诊断的主要指标,肌钙蛋白I和T对STEMI诊断发挥了举足轻重的作用，但在症状发作1～3 h，肌钙蛋白诊断的敏感度却不是很高，因为肌钙蛋白的总量是直到胸痛症状发作3～4 h后才开始出现升高[8-9]。CK-MB是目前仍沿用的心肌坏死酶学指标，并且在距离STEMI患者症状发作后4 h内就已经升高，但CK-MB并不是对心肌完全特异，在骨骼肌中也少量含有，因此在外科手术、骨骼肌疾病、骨骼肌损伤时也可升高。MMP-9不但参与了降解斑块的细胞基质进而破坏斑块稳定性的过程，而且在斑块破裂从而导致血栓形成的整个过程中同样也发挥了十分重要的作用，参与了ACS的发生过程[10-12]。

本研究通过对STEMI患者在不同时间段所检测的血浆MMP-9表达水平和对照组的血浆MMP-9表达水平进行比较，结果显示，血浆MMP-9表达水平在STEMI组不同时间段中均高于对照组，说明MMP-9参与了STEMI的发生过程，这与Park等[6]的研究结果一致。在本研究结果还发现，对照组的年龄低于STEMI组，可能与MMP-9在患者外周血浆中的表达水平与年龄呈正相关有关[2]。

ROC曲线将某诊断试验的敏感度及特异度联系起来，是一种全面的、科学的评价检测项目的方法。诊断试验价值大小主要通过其曲线下面积表示，一般认为当曲线下面积接近0.500时，表示无诊断价值；当曲线下面积为0.500～0.700时，表示诊断价值较低；当曲线下面积为0.700～0.900时，表示诊断价值中等；当曲线下面积大于0.900时，表示诊断价值较高[13]。在本研究应用ROC曲线对MMP-9的评价中，对STEMI患者在症状发作后不同时间段血浆MMP-9表达水平与同期血浆CK-MB表达水平的敏感度及特异度进行比较。研究结果表明，在患者症状发作后≤4 h MMP-9及CK-MB的ROC曲线下面积分别是0.987和0.852，MMP-9的敏感度为96.4%，特异度为92.0%，Youden指数为0.880；CK-MB的敏感度为78.2%，特异度为86.0%，Youden指数为0.642。提示在STEMI患者症状发作后4 h内MMP-9对STEMI具有较高的诊断价值。在患者症状发作后4 h

综上所述，本研究进一步证实MMP-9参与了STEMI的发生过程；CK-MB在STEMI发病早期和后期，对其诊断效能较弱，而MMP-9不但对STEMI发病早期具有较高的诊断价值，在对STEMI发病后期同样具有较高的诊断价值，为临床进一步研究提供了参考价值。

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