ⅠB期非小细胞肺癌不同亚组的预后研究

梁明强 朱勇 郭朝晖 郑炜 陈椿

根据国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)2009年修订的肺癌国际分期标准，T2aN0M0被定义为ⅠB期，而T2a包含着一组不同T状况的肿瘤，也因此ⅠB期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)存在不同亚组。本研究回顾性分析了接受外科手术的164例ⅠB期NSCLC患者的临床和随访资料，进一步探讨ⅠB期NSCLC不同亚组的预后和影响因素。

资料与方法

一、 临床资料

收集2008年3月至2013年12月间在福建医科大学附属协和医院接受外科手术的164例ⅠB期NSCLC患者的临床和随访资料，并按UICC 2009年修订的肺癌国际分期标准进行分期。剔除标准：(1)伴有其他器官的原发恶性肿瘤的患者；(2)术前接受辅助放、化疗的患者；(3)标本残端阳性的患者。最终共有138例患者进入本研究，患者在就诊时有症状者表现为咳嗽、血痰、胸闷或胸痛；无症状者均为体检时发现肺部病灶。术前特殊检查包括胸部CT、颅脑磁共振(magnetic resonance，MR)、腹部超声和纤维支气管镜检查，以及肺功能测定、心脏彩色超声检查和全身骨骼发射型计算机断层显像(emission computed tomography, ECT)，部分患者行体部正电子发射计算机断层/计算机断层显像(positron emission tomography/computer tomography, PET/CT)检查，排除肿瘤转移及手术禁忌者。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象均知情同意。

二、 手术方式

138例患者均在电视胸腔镜下完成手术，无中转开放手术者。肺叶切除后术中冰冻病理检查提示NSCLC，并按照Mountain等[1]淋巴结群分组(第1～9组为N2淋巴结，第10～14组为N1淋巴结)，进一步行系统性纵隔淋巴结清扫。

三、 病理学诊断

所有患者的病理学诊断均由有经验的病理科医师对肿瘤切片进行苏木精-伊红(HE)染色，肿瘤浸润至脏层胸膜的弹性层诊断为脏层胸膜受侵，肿瘤大小为病理报告中记录的肿瘤最大径。根据肿瘤大小和脏层胸膜受侵情况，将患者细分为3组。ⅠB-a组：肿瘤最大径≤3 cm且脏层胸膜受侵；ⅠB-b组：3 cm<肿瘤最大径≤5 cm且无脏层胸膜受侵；ⅠB-c组：3 cm<肿瘤最大径≤5 cm且脏层胸膜受侵。

四、 随访

通过门诊、电话或者书信形式对患者随访。全组病例随访至2014年3月31日。生存时间从手术当日开始算起至患者死亡或是最后一次随访，存活患者或失访患者以失访前最后一次随访开始统计。

五、 统计学方法

采用SPSS 16.0软件进行统计学处理。ⅠB期NSCLC患者各组间3年生存率比较采用卡方检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比较采用log rank检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、 一般资料

本组研究共有138例ⅠB期NSCLC患者，其中男性92例，女性46例，男∶女比例为1∶2；年龄38～79岁，中位年龄62岁；病理检查结果为腺癌106例，鳞癌22例，其他类型(如大细胞癌，腺鳞癌等)10例；肿瘤高分化99例，中分化27例，低分化12例；手术行肺叶切除132例(95.6%)，肺段切除6例(4.4%)；术后有接受辅助化疗的47例，未接受辅助化疗91例(表1)。

二、 生存分析

ⅠB期患者3年总体生存率为88.1%，其中ⅠB-a组75例，ⅠB-b组32例，ⅠB-c组31例，3年生存率分别为92.0%、90.6%和74.1%，3组间生存率比较差异有统计学意义(χ2=6.784，P=0.034)，生存曲线见图1。单因素分析显示，无论患者的性别(χ2=0.103，P=0.567)、年龄(χ2=2.463，P=0.117)、手术切除方式(χ2=0.809，P=0.368)、是否接受术后辅助化疗(χ2=0.077，P=0.791)，还是肿瘤的位置(χ2=0.091，P=0.674)、脏层胸膜是否受侵犯(χ2=0.085，P=0.771)生存率差异均无统计学意义，而肿瘤大小(χ2=13.937，P=0.007)、分化程度(χ2=21.198，P=0.000)生存率差异有统计学意义。将肿瘤大小、分化程度引入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果显示肿瘤的低分化(RR=0.207,95%CI为0.065～0.666,P=0.003)、中分化(RR=1.627,95%CI为1.020～2.597,P=0.008)与患者的3年生存率有关。

讨 论

TNM分期是评估NSCLC预后的重要因素。2009年UICC重新修订了肺癌国际分期标准，将T2aN0M0定义为ⅠB期。而T2a至少符合下列条件之一：(1)3 cm<肿瘤最长径≤5 cm；(2)侵犯脏层胸膜；(3)累及主支气管，距隆突距离≥2 cm；(4)肺不张、阻塞性肺炎蔓延至肺门，但未累及全肺。据此，按肿瘤大小和脏层胸膜受侵情况，ⅠB期NSCLC又可细分为不同亚组：ⅠB-a组，肿瘤最大径≤3 cm且脏层胸膜受侵；ⅠB-b组，3 cm<肿瘤最大径≤5 cm且无脏层胸膜受侵；ⅠB-c组，3 cm<肿瘤最大径≤5 cm且脏层胸膜受侵。

脏层胸膜受侵一直以来被认为是早期NSCLC不良预后的一个重要指标[2]。Kang等[3]对影响T2期的NSCLC患者的预后因素进行分析，发现ⅠB期患者中脏层胸膜受侵的5年生存率明显低于无脏层胸膜受侵者(44%和66%，P=0.001)。Manac′h等[4]报道，脏层胸膜受侵多见于肿瘤最大径>3 cm的NSCLC患者，且当这两个因素同时存在时，患者的生存率明显降低。本研究结果显示，ⅠB-a组、ⅠB-b组和ⅠB-c组的3年生存率分别为92.0%、90.6%和74.1%，差异具有统计学意义(P=0.034)。

表1 138例ⅠB期NSCLC患者的一般资料及3年生存率

图1 ⅠB期非小细胞肺癌不同亚组的生存曲线

针对这种差异，三组不同的ⅠB期肿瘤分期是否应该重新做调整，有的学者[5-6]认为应该将伴有脏层胸膜侵犯的直径≤3 cm的肿瘤下调至T1(即ⅠB-a期肿瘤下调为ⅠA期)，而有的学者[7]认为应该将伴有脏层胸膜侵犯的3 cm<直径≤5 cm肿瘤上调至T2b(即ⅠB-c期肿瘤上调至ⅡA期)。

一、 ⅠB-a期肿瘤下调为ⅠA期

David等[5]回顾性分析了1998至2009年期间1 166例接受肺叶切除、术后病理为N0M0的资料，其中214例伴有脏层胸膜受侵，952例不伴有脏层胸膜受侵。在他们的研究中发现脏层胸膜受侵对肿瘤直径≤5 cm者，无论在总生存期还是在无瘤生存期均无明显影响，而对肿瘤直径>5 cm者，对无瘤生存期有显著的影响，却对总生存期影响不大。因此他们认为，脏层胸膜受侵对于NSCLC生存期的影响随着肿瘤大小改变而变化。简单地根据脏层胸膜受侵状态就将T1肿瘤上调至更高级的T2a分期需要谨慎，这可能导致不恰当的治疗。无独有偶，来自台湾的学者[6]回顾分析了1980至2000年期间455名Ⅰ期非小细胞肺癌患者的总生存率及无瘤生存率情况。结果显示其5年和10年的总生存率分别为61.4%和40.0%，5年和10年的无瘤生存率分别为74.5%和73.4%。多因素分析示肿瘤大小、吸烟指数、纵隔淋巴结清扫数是影响总生存率和无瘤生存率的重要因素，而脏层胸膜受侵对二者均未产生影响。他们得出对直径<3 cm伴有脏层胸膜受侵的ⅠB期非小细胞肺癌患者，应该按T1处理而非T2。

二、 ⅠB-c期肿瘤上调至ⅡA期

Kawase等[7]就脏层胸膜对非小细胞肺癌患者预后的影响做了回顾性分析。他们研究发现：(1)伴有脏层胸膜受侵的T1a和不伴有脏层胸膜受侵的T1b，或者伴有脏层胸膜受侵的T1a和不伴有脏层胸膜受侵的T2a；(2)伴有脏层胸膜受侵的T1b和不伴有脏层胸膜受侵的T2a，或伴有脏层胸膜受侵的T1b和不伴有脏层胸膜受侵的T2b；(3)伴有脏层胸膜受侵的T2a和不伴有脏层胸膜受侵的T2b，或伴有脏层胸膜受侵的T2b和不伴有脏层胸膜受侵的T2b，这些患者的生存期均无统计学差异。但T3患者的预后比伴有脏层胸膜受侵的T2a和T2b差得多，且达到统计学差异。为此他们认为，如果非要将伴有脏层胸膜受侵的T1肿瘤上调至T2a，那么就必须把伴有脏层胸膜受侵的T2a肿瘤上调至T2b。

本研究发现ⅠB-a组和ⅠB-B组的3年生存率分别为92.0%和90.6%，比较接近；而ⅠB-c组的3年生存率仅为74.1%，明显低于比ⅠB-a组、ⅠB-b组，差异有统计学意义。因此，我们的观点更倾向于将ⅠB-c期上调至ⅡA期，术后加强辅助化疗以提高无瘤生存率。

Nitadori等[8]对直径<3 cm的肺腺癌进行分析，在他们的研究中发现脏层胸膜受侵对于肿瘤直径<2 cm的患者，无论肿瘤累积复发率和总体生存率均未产生影响，而脏层胸膜受侵对于肿瘤直径2～3 cm的患者，肿瘤累积复发率和总体生存期均产生显著影响。据此，他们对直径<3 cm的肿瘤重新分期，新ⅠA期(肿瘤直径≤2 cm伴或不伴脏层胸膜受侵，肿瘤直径2～3 cm伴脏层胸膜受侵)和新ⅠB期(肿瘤直径2～3 cm伴脏层胸膜受侵)，两者在肿瘤累积复发率和总体生存期均有统计学差异。因此，他们认为脏层胸膜受侵对于肿瘤直径2～3 cm的肺腺癌产生显著影响，这类患者的预后更差，接近于Ⅱ期，可能会从术后辅助化疗中获益。

ⅠB期NSCLC患者术后5年总体生存率约为40%，而辅助化疗也仅能使4%～15%的患者获益，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)的指南推荐Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者接受辅助化疗，而对于ⅠB期NSCLC患者是否进行辅助化疗仍存在争议。有学者认为：由于淋巴道内微小转移灶的存在，术中挤压、出血和抵抗力降低，这为残存癌细胞提供了条件，从而需要术后辅助化疗来消灭微小转移灶，减少转移和复发[9-10]。2008年，Pignon等[11]对ALPI、BLT、IALT、JBR.10及ANITA几项有关肺癌顺铂辅助化疗的临床研究进行了荟萃分析(LACE)，共有4 584例患者入选，化疗组总生存期(overall survival，OS)显著改善(HR=0.89，P=0.005)，死亡风险降低了11.0%，患者5年生存率提高了(5.3±1.6)%，但分析认为辅助化疗并不能使ⅠB期NSCLC获益。尽管如此，在新版NCCN指南中，推荐ⅠB期高危患者接受4个周期辅助化疗(2B类推荐)。ⅠB期高危患者是指具有分化差(包括神经内分泌癌)、血管受侵、楔形切除、肿瘤直径>4 cm、脏层胸膜受累及Nx这些高危因素者。本研究单因素分析显示肿瘤大小、分化程度是ⅠB期NSCLC的预后影响因素，多因素分析显示肿瘤低分化和中分化是影响患者预后的独立因素，与文献报道相符。另外，本研究中共有47例患者接受了术后辅助化疗，占所有术后患者的34.0%，化疗方案以含铂类两药化疗方案为主，结果显示化疗组与未化疗组3年生存率差异无统计学意义，从而表明ⅠB期NSCLC患者术后辅助化疗对于提高患者的远期生存率无明显意义，但可能对提高ⅠB期NSCLC术后无瘤生存有意义。

总之，ⅠB期NSCLC不同亚组的3年生存率存在统计学差异，这种差异可能是TNM分期对ⅠB期不同亚组的不恰当上调或者下调所致，期待下一版TNM分期中更准确地划分。肿瘤大小及分化程度是影响患者3年生存率的重要因素，肿瘤中、低分化是影响患者3年生存率的独立因素，而术后辅助化疗对中长期生存无影响，该结论尚有待大样本随机对照研究进一步证实。

1Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging[J]. Chest, 1997,111(6):1718-1723.

2Shimizu K,Yoshida J,Nagai K, et al. Visceral pleural invasion is an invasive and aggressive indicator of non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2005, 130(1):160-165.

3Kang JH, Kim KD, Chung KY. Prognostic value of visceral pleura invasion in non-small cell lung cancer[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2003,23(6):865-869.

4Manac′h D, Riquet M, Medioni J, et al. Visceral pleura invasion by non-small cell lung cancer: an underrated bad prognostic factor[J]. Ann Thorac Surg, 2001,71(4):1088-1093.

5David E, Thall PF, Kalhor N, et al. Visceral pleural invasion is not predictive of survival in patients with lung cancer and smaller tumor size[J].Ann Thorac Surg, 2013,95(6):1872-1877.

6Hung JJ, Wang CY, Huang MH, et al. Prognostic factors in resected stage I non-small cell lung cancer with a diameter of 3 cm or less: visceral pleural invasion did not influence overall and disease-free survival[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2007,134(3):638-643.

7Kawase A, Yoshida J, Miyaoka E, et al. Visceral pleural invasion classification in non-small-cell lung cancer in the 7th edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer: validation analysis based on a largescale nationwide database[J]. J Thorac Oncol, 2013,8(5):606-611.

8Nitadori J, Colovos C, Kadota K, et al. Visceral pleural invasion does not affect recurrence or overall survival among patients with lung adenocarcinoma≤2 cm: a proposal to reclassify T1lung adenocarcinoma[J]. Chest, 2013,144(5):1622-1631.

9代学利,申屠阳.Ⅰb期非小细胞肺癌患者手术预后因素分析[J].中国胸心血管外科临床杂志,2009,16(5):353-356.

10 毛锋,潘雁,李子明,等.Ⅰb期肺癌术后辅助化疗高风险因素分析[J].中国肺癌杂志,2014,(5):411-416.

11 Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008 26(21):3552-3559.