吉西他滨联合顺铂治疗晚期膀胱癌的临床观察

任 庆，熊锐华，田秀荣，林 琳，唐新云，罗克品

(解放军第181医院肿瘤科，广西桂林 541002)

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中浸润性膀胱癌并不少见，目前对于浸润性膀胱癌的标准治疗方法为根治性膀胱切除术，但术后2年内仍有50%左右的患者出现局部复发及远处转移[1]。因此，如何提高晚期膀胱癌患者的生存期及生活质量就成为临床医师必须面对的问题。本科自2008年1月至2010年1月应用吉西他滨联合顺铂化学治疗方案治疗26例晚期膀胱癌患者，疗效肯定，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2008年1月至2010年1月在本科进行吉西他滨联合顺铂化学治疗的晚期膀胱癌患者26例为研究对象。26例患者均经过病理学或细胞学确诊；所有病例均有影像学可测量病灶，其中肝转移5例，肺转移6例，盆腔淋巴结转移15例；男18例，女8例，年龄39～68岁，中位年龄为60岁；卡氏(KPS)评分大于或等于70分；血常规：白细胞计数大于或等于4×109个/L，血红蛋白大于或等于80 g/L，血小板大于或等于100×109个/L；心脏、肺、肝、肾功能正常；预计生存期大于3个月。

1.2方法

1.2.1化学治疗方案 吉西他滨1 000 mg/m2于第1、8天静脉滴注30 min；顺铂25 mg/m2于第1～3天静脉滴注，21天为1个周期。使用顺铂当天以及使用后2天予水化、利尿、碱化尿液等处理；化学治疗前予5-HT3受体抑制剂、地塞米松预防和治疗胃肠道反应。

1.2.2疗效及毒副反应评价标准 近期疗效采用RECIST1.0标准进行评价，以CT复查结果作为对比。治疗结束后1个月再次复查以确认疗效。疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)=CR%+PR%。无进展生存期(PFS)是指患者从首次用药至疾病进展或任何原因死亡的时间。总生存期(OS)是指患者首次用药至任何原因死亡的时间。毒副反应按WHO公布的化学治疗药物毒性分级标准分为0(无)、Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁患者生命)级。

1.2.3随访 所有患者均以电话形式每月进行随访，详细记录复查及治疗情况。随访时间从2008年5月1日至2012年5月31日，全部完成随访，随访率100%，随访资料完整。

1.3统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行数据统计分析，生存资料用Kaplan-Meier方法统计，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1近期疗效 全组26例患者均可评价疗效。所有患者共完成118个周期的化学治疗，平均为4.5个周期，其中CR 5例，PR 6例，SD 10例，PD 5例；客观缓解率为46.2%。

2.2远期疗效 截止到随访期，已有20例患者死亡，6例仍然存活。中位PFS为10.8个月(95%CI：9.9～11.7)。死亡患者中18例在肿瘤进展后未再行二线化学治疗，2例在病情进展后使用紫杉醇单药二线化学治疗，病情再度进展后未行三线化学治疗；6例存活患者中，1例在肿瘤进展后予多西紫杉醇单药二线化学治疗，之后病情持续稳定。2例病情稳定，肿瘤无进展，3例在肿瘤进展后予紫杉醇单药二线化学治疗，之后病情稳定。中位OS为17.6为个月(95%CI：11.6～23.6)。

2.3毒副反应 全组患者未见化学治疗相关性死亡。化学治疗毒副反应中以骨髓抑制和胃肠道反应最常见，其中Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少7例(26.9%)，Ⅲ～Ⅳ级血小板减少8例(30.8%)，Ⅲ～Ⅳ级贫血3例(11.5%)，用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促红细胞生成素(EPO)以及IL-11对症处理后均能恢复正常，无需成分输血；胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐，其中Ⅲ～Ⅳ级呕吐4例(15.4%)，经5-HT3受体抑制剂、甲氧氯普胺(商品名胃复安)等对症处理后能完全缓解；其他毒副反应轻微，可见脱发、皮疹，但多为Ⅰ度，并且均为可逆性，不需特殊处理。未出现严重肝、肾功能损害的情况。见表1。

表1 26例晚期膀胱癌患者化学治疗毒副反应程度(n)

3 讨 论

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，手术切除后发现远处转移的患者并不少见，而且多在2年内死亡，对于这部分患者，化学治疗是最主要的治疗手段，但膀胱癌可能存在的天然耐药和通过多药耐药途径对化学治疗药物产生耐受，极大地影响了化学治疗效果[2]，因此如何选择有效的药物就成了目前所关注的热点与难点。

以往MVAC方案(甲氨蝶呤+长春新碱+阿霉素+顺铂)一直是晚期膀胱癌的标准化学治疗方案，但其较严重的血液学毒性反应限制了临床的广泛使用，所以寻求更高效且低毒的化学治疗药物势在必行。近年来，随着吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇等化学治疗药物的出现，使膀胱癌的内科治疗又增添了新的选择。在上述药物当中，吉西他滨属于脱氧胞嘧啶核苷类似物，在脱氧胞嘧啶核苷酸激酶的作用下转化为具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，抑制核糖核酸还原酶，与三磷酸去氧胞苷竞争性结合入DNA，发挥抗肿瘤的作用[3]。

吉西他滨一直以来都是治疗胰腺癌与非小细胞肺癌的一线化学治疗药物，取得了令人瞩目的临床疗效，而以吉西他滨为基础，联合其他化学治疗药物(例如顺铂、奥沙利铂、多西紫杉醇等)来治疗晚期膀胱癌患者，同样在临床疗效方面观察到较肯定的结果[4-6]。如Shelley等[7]通过回顾性研究系统分析了吉西他滨联合顺铂与传统MVAC方案之间的优劣，其结果显示无论是近期疗效还是远期疗效，前者都明显优于后者。Morales-Barrera 等[8]则采用吉西他滨联合顺铂的双周方案治疗晚期膀胱癌患者，数据表明客观缓解率为39%，中位OS为13.5个月。另外Gunlusoy等[9]也进行了类似的研究，58例晚期膀胱癌患者应用该方案化学治疗后，CR 13例，PR 17例，有效率达51.7%，中位OS为14.7个月，临床价值肯定。在本研究观察的26例患者中，CR 5例，PR 6例，SD 10例，PD 5例，客观缓解率为46.2%，中位PFS为10.8个月，中位OS为17.6个月，近、远期疗效都与文献报道的水平相当，但由于样本数目较少，结果可能存在一定的偏倚，所以仍需增加病例进一步研究。

在毒副反应方面，主要表现为中性粒细胞、血小板计数减少，但出现重度骨髓抑制反应的患者不多，而且经G-CSF、EPO、IL-11等对症处理后均能恢复正常。另有极少部分患者出现较严重的胃肠道反应，比如恶心、呕吐，经5-HT3受体抑制剂、胃复安等对症处理后能完全缓解。由于水化、利尿、碱化尿液等措施到位，无1例患者在使用顺铂后出现急性肾功能不全，至于其他毒副反应，如脱发、皮疹、转氨酶升高等，多为Ⅰ度，并且均为可逆性，对身体无明显影响。

综上所述，吉西他滨联合顺铂方案治疗晚期膀胱癌疗效肯定，毒副反应可耐受，有一定的临床价值，值得进一步应用、研究。

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[4]Sharma A,Mohanti B,Raina V,et al.A phase Ⅱ study of gemcitabine and oxaliplatin (Oxigem) in unresectable gall bladder cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,65(3):497-502.

[5]Boukovinas I,Androulakis N,Kentepozidis N,et al.Chemotherapy with gemcitabine,cisplatin,and docetaxel in the treatment for patients with muscle-invasive bladder cancer:a multicenter phase Ⅱ study of the Hellenic Oncology Research Group (HORG)[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,69(2):351-356.

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[7]Shelley MD,Cleves A,Wilt TJ,et al.Gemcitabine chemotherapy for the treatment of metastatic bladder carcinoma[J].BJU Int,2011,108(2):168-179.

[8]Morales-Barrera R,Bellmunt J,Suárez C,et al.Cisplatin and gemcitabine administered every two weeks in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma and impaired renal function[J].Eur J Cancer,2012,48(12):1816-1821.

[9]Gunlusoy B,Arslan M,Vardar E,et al.The efficacy and toxicity of gemcitabine and cisplatin chemotherapy in advanced/metastatic bladder urothelial carcinoma[J].Actas Urol Esp,2012,36(9):515-520.