不同化疗方案治疗初治结核性脑膜炎的临床研究

何 涛，朱佑明，李乾宁△,段大志,段 炜,资文杰

(1.第三军医大学新桥医院神经内科，重庆 400038；2.重庆市第一人民医院呼吸内科 400011)

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是结核分枝杆菌引起的以软脑膜和蛛网膜为主的非化脓性炎症，可伴有脑实质和脑血管的损伤，是常见的肺外结核病之一。根据英国感染病学发布的中枢神经系统结核病诊断治疗指南[1]，将异烟肼(H)、利福平(R)和吡嗪酰胺(Z)列为基础用药，另外再联用链霉素(S)、乙胺丁醇(E)或氟喹诺酮类中的一种,常用左氧氟沙星(L)，但目前尚无证据证明何种方案更优；TBM的化学治疗药物剂量和药物组合尚无统一标准，仍有较大争议。第三军医大学新桥医院神经内科自2010年10月至2012年10月收治的初治的TBM分别采用不同化学治疗方案进行治疗，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 第三军医大学新桥医院神经内科自2010年10月至2012年10月收治符合上述标准的TBM患者共68例，按信封法以入院的先后顺序，随机分配化疗方案。A组22例：男14例，女8例，年龄14岁～67岁，平均(35.6±9.7)岁，平均体质量指数(17.8±3.6)kg/m2，采用3HRZE/15HRE；B组21例：男15例，女6例，年龄15岁～65岁，平均(37.4±10.5)岁，平均体质量指数(18.1±4.2)kg/m2，采用3HRZS/15HRE；C组22例：男16例，女6例，年龄12岁～61岁，平均(34.9±8.9)岁，平均体质量指数(18.3±4.2)kg/m2，采用3HRZL/15HRL。3组组间比较性别和年龄差异无统计学意义(P>0.05)。出现药物不良反应的患者再随机分配其他各组，均不能参加3组试验者共3例。本研究经第三军医大学附属新桥医院医学伦理委员会批准，所有患者知情同意。纳入标准[2-3]：(1)起病缓慢，结核中毒症状伴脑膜炎的神经系统症状和体征；(2)脑脊液检查符合TBM变化；(3)影像学符合非化脓性脑膜炎表现；(4)抗结核治疗有效；(5)部分可合并其他部位结核病；(6)除外其他病因的脑膜炎等因素综合确诊。排除标准：(1)持续高热伴反复惊厥；(2)重度意识障碍；(3)脑内结核球型脑膜炎；(4)慢性和晚期结核性脑膜炎；(5)复治结核病；(6)耐药结核病；(7)免疫缺陷病。入院时A组：有结核中毒症状(包括发热、盗汗、乏力、纳差、厌油等)17例，脑积水4例，脑膜刺激征12例；B组：有结核中毒症状(包括发热、盗汗、乏力、纳差、厌油等)15例，脑积水4例，脑膜刺激征13例；C组：有结核中毒症状(包括发热、盗汗、乏力、纳差、厌油等)18例，脑积水6例，脑膜刺激征15例。

1.2方法

1.2.1治疗方法

1.2.1.1抗结核治疗 A组采用3HRZE/15HRE，即3个月异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，继之15个月的异烟肼、利福平和乙胺丁醇；B组采用3HRZS/15HRE，即3个月异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素，继之15个月的异烟肼、利福平和乙胺丁醇；C组采用3HRZL/15HRL，即3个月异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和左氧氟沙星，继之15个月的异烟肼、利福平和左氧氟沙星。异烟肼注射液:900 mg 静脉注射，每日1次，出院以后改为异烟肼片0.6 g口服，每日1次；利福平胶囊:450 mg，口服，每日1次；吡嗪酰胺片：1.5 g 口服，每日1次；乙胺丁醇片：750 mg，口服，每日1次；链霉素注射液:750 mg,肌内注射，每日1次；左氧氟沙星片:300 mg,口服，每日2次。

1.2.1.2其他治疗 在抗结核治疗基础上，地塞米松针10～15 mg，静脉滴注，每日1次；颅内压增高用20%甘露醇注射液250 mL，每日2～3次；甘油果糖注射液250 mL，每日1次；同时给予营养、支持、补充水电解质平衡、保护肝脏和预防消化道出血等治疗。在住院治疗期间，每周复查脑脊液常规、生化指标，出院以后每月复查1次，共6次，每2个月复查1次头颅CT或头颅MRI，共3次。

1.2.2疗效评价

1.2.2.1疗效标准[4]治愈：患者症状和体征均消失，无神经系统后遗症，脑脊液检查恢复正常；有效：症状和体征消失，有神经系统后遗症，脑脊液检查轻度异常；无效：患者症状、体征及脑脊液检查未改善或加重改用其他方案，遗留后遗症甚至死亡。有效率(%)=(治愈+有效)/总例数×100%。

1.2.2.2其他评价指标 包括结核中毒症状持续时间、颅内压增高持续时间、脑膜刺激征持续时间、脑脊液细胞数、氯化物、蛋白含量和葡萄糖及并发症等。

2 结 果

2.1临床疗效比较 A组与B组比较，其治疗有效率差异有统计学意义(P<0.05)，A组和C组比较,其有效率差异无统计学意义(P>0.05),A组和C组显著优于B组(P<0.05)。3组总治愈率为55.4%，有效率为84.6%，无死亡病例。见表1。

表1 不同化学治疗方案临床疗效比较

2.2临床表现比较 A组、C组在2周内改善结核中毒症状方面明显优于B组(P<0.05)，在缩短脑积水和脑膜刺激征持续时间的绝对病例数多于B组，差异无统计学意义(P>0.05)。不同化学治疗方案组在治疗后结核中毒症状持续时间、颅内压增高持续时间、脑膜刺激征持续时间见表2。

2.3脑脊液相关指标检测结果比较 A组、B组和C组比较，有核细胞计数差异无统计学意义(P>0.05)；A组和C组在蛋白含量、氯化物和葡萄糖与B组比较有明显改善(P<0.05)。3组患者经相应治疗1个月后脑脊液细胞数、氯化物、蛋白含量和葡萄糖的比较结果见表3。

表3 不同化学治疗方案脑脊液比较

2.4并发症 3组病例治疗1个月后，A组与C组并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；A组和C组并发症发生率明显低于B组(P<0.05)。见表4。

表4 不同化学治疗方案并发症比较结果

3 讨 论

在急性结核病中，约1%的病例发生TBM，病死率为15%～68%，超过50%会留下神经系统后遗症，是严重的中枢神经系统感染病之一[5-6]。目前国内外尚无统一的TBM的抗结核化学治疗方案，现有推荐方案主要依据肺结核的治疗指南。本文在结合英国中枢神经系统结核感染治疗指南和第三军医大学新桥医院神经内科治疗TBM治疗经验的基础上，制定本研究的3HRZE/15HRE、3HRZS/15HRE以及3HRZL/15HRL治疗方案，从临床疗效、临床表现持续时间、脑脊液生化检查以及并发症等方面评价3个治疗方案的对TBM的疗效。3组总治愈率为55.4%，有效率为84.6%，低于国外报道的治愈率56.0%，有效率90.0%，病死率10.0%[1]，其可能的原因是后者有部分病例选择了大于4种的抗结核药物。本组无死亡病例原因是：在病例选择时去除了重症TBM以及在应用上述方案治疗后病情未得到控制，甚至加重转而应用更多抗结核药物或二线药物的病例。

采用不同化学治疗方案治疗在改善结核中毒症状、脑积水和脑膜刺激征等持续时间明显不同，A组(3HRZE/15HRE)和C组(3HRZL/15HRL)能在2周内明显减轻患者的结核中毒症状；在缩短脑积水和脑膜刺激征持续时间的绝对病例数明显多于B组，差异无统计学意义可能与其病例较少有关，但有明显改善的趋势。上述方案治疗1个月后有核细胞数、氯化物、蛋白含量和葡萄糖的检测结果进一步支持A组和C组方案优于B组方案。其可能的原因是乙胺丁醇和左氧氟沙星比链霉素更容易通过血-脑屏障，在脑脊液中形成较高浓度[7]。

影像学诊断TBM依据包括脑积水、脑梗死、结核球、基底部脑膜增厚/高密度影表现，其中脑积水和脑膜增厚是最常见表现[8]，MRI优于CT检查[5]，本组患者均进行了CT和MRI检查，是确定有无神经系统后遗症的主要手段[9]。本研究的A组和C组并发症的发生率明显低于B组，其可能的原因是在早期结核杆菌被快速杀灭，阻止病理性损伤的进一步加重；C组发生癫痫的病例明显增加，可能与应用左氧氟沙星有关[10]。

本研究在筛选病例时去除了严重TBM、药物不良反应、慢性和晚期TBM、复治结核病、耐药结核病和免疫缺陷病等的病例，统计学上存在偏倚；本研究所采用的治疗方案参考了国外的TBM治疗指南，延长了强化期和巩固期治疗的时间至18个月，与传统的2个月强化期和10个月巩固期治疗是否有益，需进一步研究；同时，入选病例较少，不能充分反映其真实情况，需要更完善的实验设计，进行多中心临床研究，选择出TBM治疗最佳化疗方案。

[1]Thwaites G,Fisher M,Hemingway C,et al.British Infection Society guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children [J].J Infect,2009,59(3):167-187.

[2]Thwaites GE,Nguyen DB,Nguyen HD,et al.Dexamethasone forthe treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults[J].N Engi J Med,2004,351(17):1741-1751.

[3]李毅,王仲,王厚力,等.结核性脑膜炎的早期诊断标准分析[J].中华内科杂志,2007,46(3):217-219.

[4]安得仲.神经系统感染性疾病的诊断及治疗[M].北京:人民卫生出版社,2005:387-399.

[5]Christensen SH,Andersen AB,Thomsen VO,et al.Tuberculous meningitis in Denmark:a review of 50 cases[J].BMC Infect Dis,2011,11:47.

[6]Pehlivanoglu F,Yasar KK,Sengoz G.Tuberculous meningitis in adults:a review of 160 cases[J].J Sci World,2012:169028.

[7]McIlleron H,Wash P,Burger A,et al.Determinants of rifampin,isoniazid,pyrazinamide,and ethambutol pharmacokinetics in a cohort of tuberculosis patients[J].Antimicrob Agents Chemother,2006,50(4):1170-1177.

[8]Kalita J,Misra UK,Ranjan P.Predictors of long-term neurological sequelae of tuberculous meningitis:a multivariate analysis[J].Eur J Neurol,2007,14(1):33-37.

[9]Botha H,Ackerman C,Candy S,et al.Reliability and diagnostic performance of CT imaging criteria in the diagnosis of tuberculous meningitis[J].PLoS One,2012，7(6):e38982.

[10]Brancusi1 F,Farrar J,Heemskerk D.Tuberculous meningitis in adults:a review of a decade of developments focusing on prognostic factors for outcome[J].Future Microbiol,2012,7(9):1101-1116.