替罗非班对心肌梗死患者B型脑钠肽及动脉血流情况的影响

李 靖,王 艳,周 帅,黄克钧

(河南省胸科医院心内科，郑州 450008)

经皮冠状动脉介入术(PCI)能迅速开通闭塞的动脉，挽救心肌，保护心功能，是治疗急性ST段抬高型心肌梗死(ASTEMI)患者最为理想的方法[1]。临床研究表明，直接PCI术并不能完全治愈缺血心肌，而血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班可作为治疗ASTEMI患者的辅助药物，能进一步改善临床效果和预后情况[2]。糖尿病(DM)合并ASTEMI患者的血小板体积大、黏附性强，容易造成微血管栓塞。替罗非班可阻断纤维蛋白原与GP Ⅱb/Ⅲa受体的特异性结合，从而抑制血小板聚集，改善PCI术后冠状动脉血流以及B型脑钠肽(BNP)水平[3]，但PCI术后应用替罗非班时间长短与PCI术后临床疗效及预后的关系尚未明确。因此，本研究对80例DM合并ASTEMI行PCI治疗的患者，静脉滴注替罗非班氯化钠12～36 h，并观察其临床疗效及预后情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2009年1月至2012年12月80例DM合并ASTEMI行PCI治疗的患者，80例患者均符合2001年实行《急性心肌梗死诊断和治疗指南》标准。纳入标准：既往有DM病史合并ASTEMI需进行PCI手术，术前桡动脉造影证实ASTEMI患者相关动脉血流分级为心肌梗死溶栓治疗(TIMI)分级0～1级。排除标准：ASTEMI发病时间大于12 h，急性非ST段抬高型心肌梗死，半年内曾接受冠状动脉病变相关手术者或存在3支冠状动脉病变患者(狭窄程度超过75%)。80例患者按静脉滴注替罗非班氯化钠的时间(12、24、36 h)分为A、B、C组(统称替罗非班组)。A组25例，男14例，女11例，年龄56～72岁，平均(62.75±8.12)岁，入院血糖(9.71±3.57)mmol/L，DM病程6～23年，平均(13.45±6.75)年，梗死相关动脉：前降支14例，回旋支2例，右冠状动脉9例。B组27例，男15例，女12例，年龄53～75岁，平均(66.12±9.22)岁，入院血糖(10.10±4.63)mmol/L，DM病程7～21年，平均(12.67±5.83)年，梗死相关动脉：前降支15例，回旋支2例，右冠状动脉10例。C组28例，男15例，女13例，年龄52～78岁，平均(67.10±9.54)岁，入院血糖(10.12±5.12)mmol/L，DM病程7～26年，平均(15.65±8.05)年，梗死相关动脉：前降支15例，回旋支3例，右冠状动脉10例。另选取同期行PCI手术的ASTEMI患者30例，男16例，女14例，年龄55～82岁，平均(64.75±11.10)岁，入院血糖(9.80±6.30)mmol/L，DM病程6～28年，平均(14.55±7.95)年，梗死相关动脉：前降支16例，回旋支3例，右冠状动脉11例。4组性别、年龄、DM病程等基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者行冠状动脉造影前服用氯吡格雷和阿司匹林各300 mg，桡动脉成功穿刺后，注射3 000 U肝素，同时替罗非班组快速静脉注射10 μg/kg替罗非班氯化钠注射液(武汉远大制药集团有限公司)，随之以0.15 μg/(kg·min)持续静脉滴注12、24、36 h，对照组则注射等量的0.9%氯化钠。替罗非班组和对照组于PCI术前再次注射100 U/kg肝素，术后追加500～7 00 U/h肝素(根据其凝血酶时间，维持对照值为1.5～2.0)。术后口服100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷，每天1次，服用1年以上。

1.2.2 观察指标 (1)TIMI血流分级[4]：TIMI 0级为血管呈完全闭塞状态，造影剂不能通过梗死相关病变(IRL)；TIMI 1级为造影剂能通过IRL，但无法将血管完全充盈；TIMI 2级为造影剂能充盈整个血管，但血流速度较正常血流速度慢；TIMI 3级为血管正常充盈，血流速度正常。(2)TIMI心肌灌注分级[5]:0级为无心肌显影或造影剂密度；1级为少量心肌显影或低造影剂密度；2级为中度心肌显影或造影剂密度；3级为正常心肌显影或造影剂密度。(3)术后出血事件分级标准[6]：轻度出血为血小板计数50 000～100 000/mm3；中度出血为血小板计数20 000～<50 000/mm3；重度出血为血小板计数小于20 000/mm3。

2 结 果

2.1 PCI术后各组TIMI血流分级及心肌灌注分级比较 PCI术后替罗非班组TIMI血流达3级者与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；A、B、C组的TIMI心肌灌注分级达3级率为88.00%，85.18%、85.71%，均显著高于对照组的73.33%(P<0.05)，其中A、B、C组的TIMI血流、TIMI心肌灌注分级达3级率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 术后各组TIMI血流分级及心肌灌注 分级比较[n(%)]

*:P<0.05,与对照组比较。

2.2 各组治疗前、后的血浆BNP水平比较 各组治疗前的血浆BNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，但A、B、C组治疗后7、30 d的BNP水平分别为(250.55±78.33)、(246.32±75.48)pg/mL和(244.12±77.14)pg/mL，较同期对照组的(312.77±89.44)pg/mL明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)；而A、B、C组治疗后30 d的BNP水平分别为(184.41±48.82)、(181.65±50.11)pg/mL和(174.32±46.12)pg/mL，显著低于同期对照组的(241.49±52.21)pg/mL(P<0.05)；但A、B、C组术后7、30 d的血浆BNP值比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 各组治疗前后的血浆BNP水平比较

*:P<0.05,与对照组比较。

2.3 各组治疗后的出血情况比较 替罗非班组出血事件的发生率为18.75%(15/80)，明显低于对照组56.67%(17/30)，替罗非班组中C组的出血发生率最高，为35.71%(10/28)，明显高于A、B组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 各组治疗后的出血情况比较

*：P<0.05，与对照组比较；▲：P<0.05，与C组比较。

2.4 各组心脏不良事件的比较 PCI术后3个月随访中，替罗非班组发生心脏不良事件的概率为16.25%(13/80)，其中A组为16.00%(4/25)，B组为14.82%(4/27)，C组为17.82%(5/28)，较对照组的26.67%(8/30)均明显下降，差异具有统计学意义(P<0.05)；但A、B、C组发生心脏不良事件的概率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 各组心脏不良事件的比较

*:P<0.05,与对照组比较。

3 讨 论

ST段抬高型心肌梗死患者是由于动脉粥样硬化斑块破裂，血栓迅速形成，以致动脉内血流量急剧减少，最终导致心肌梗死。所以ASTEMI治疗的关键就是恢复冠状动脉血流运输的通畅性，恢复心肌供血[7]。研究表明，DM患者有以下病征：(1)血小板分布密度异常增高，体积也逐渐增大，同时GPⅡb/Ⅲa受体增加，使得血小板的黏附性、聚集性大大增强，血液长期处于高凝状态，形成血栓；(2)健康人血管内皮具有一定的抗凝血作用，而DM患者的血管内皮功能往往因为患者血液中的血糖值过高而失活[8]；(3)DM患者因过度氧化应激及炎性反应，导致冠状动脉痉挛和血栓出现[9]。由于DM患者存在以上多种病征，因此，DM合并ASTEMI患者直接行PCI术的疗效往往不甚满意。大量医学研究表明，抑制GPⅡb/Ⅲa受体活性可有效改善冠状动脉的血流和心肌灌注情况，改善预后[10]。但关于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂剂量对DM合并ASTEMI患者BNP水平及动脉血流情况的影响就甚少报道。

本研究结果发现，替罗非班组与对照组治疗后的心功能差异不明显，但在PCI术后的冠状动脉造影中，替罗非班组TIMI 3级心肌灌注率却明显高于对照组，这提示替罗非班有助于DM合并ASTEMI患者PCI术后心肌灌注恢复。其可能原因为：PCI术后采用替罗非班有利于TIMI血流的恢复，使得短期靶血管重建，从而有利于血流灌注恢复。Safian[11]研究表明，在使用替罗非班的基础上增加冠状动脉内用药，可进一步改善患者的心肌灌注功能，且提高患者的生存率。本次研究结果与Safian[11]研究大致一致。本研究结果还发现，替罗非班可明显降低患者血浆的BNP水平，改善心功能，其原因可能涉及以下方面：(1)替罗非班是GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，它可通过精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸序列抢占GPⅡb/Ⅲa受体，从而降低纤维蛋白原与受体结合的活性，起到一定的抗血栓作用[12]；(2)PCI术后因血管内皮细胞受损产生一系列的炎性反应，释放大量的炎性介质，而替罗非班可抑制部分炎性因子的表达，从而减轻炎性反应的程度；(3)替罗非班可抑制因心功能障碍而被激活的利钠肽系统，减轻心室负荷，从而在最大程度上减少BNP释放。PCI术后3个月随访中，替罗非班组发生心脏不良事件的概率为16.25%，较对照组的26.67%明显下降，而出血事件的发生率为18.75%，明显低于对照组，其中A、B、C 3组的出血发生率比较中以C组最高，为35.71%。传统观点认为，出血与患者自身的年龄、性别、肾功能密切相关，在肝素基础上使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可增加出血的发生[13]。但从本研究的结果不难看出，出血增加还与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的使用时间有关。在上述观点提到，替罗非班可降低血小板聚集的能力，加之用药中采用阿司匹林和氯吡格雷，进一步加强替罗非班的抗凝血能力，因而增加了出血的发生。而在临床应用中，持续静脉滴注替罗非班12、24、36 h的临床疗效相同，但12 h的出血更少，所以12 h是静脉滴注替罗非班最佳持续时间。由于本研究各组的例数不多，随访时间短，故需扩大样本数和延长随访时间作进一步调查。

综上所述，替罗非班能明显改善ASSTEMI患者PCI术后的动脉血流情况，避免心功能的受损，减少心脏不良事件发生，改善预后。短时间的静脉滴注替罗非班可达到同样疗效，甚至可减少出血事件的发生。

[1]张明德,曹应江,卜建学,等.盐酸替罗非班在急性ST段抬高心肌梗死介入治疗中的应用[J].重庆医学,2009,38(13):1654-1656.

[2]张吉红,尹雪松,宁文虎,等.盐酸替罗非班治疗急性心肌梗死的临床疗效观察及相应机制[J].现代生物医学进展,2012,12(32):6294-6297.

[3]何文凯,李明琰,陆东风,等.经冠状动脉注入替罗非班对急性心肌梗死患者PCI术后血流及近期预后的影响[J].广东医学,2012,33(13):2010-2012.

[4]Gibson CM,Ryan KA,Kelley M,et al.Methodologic drift in the assessment of TIMI grade 3 flow and its implications with respect to the reporting of angiographic trial results[J].Am Heart J,1999,137(6):1179-1184.

[5]Hoffman R,Haager P,Arning J,et al.Usefulness of myocardial blush grade early and late after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction in predicting left ventricular function[J].Am J Cardiol,2003,92(9):1015-1019.

[6]Razakjr OA,Tan HC,Yip WL,et al.Predictors of bleeding complications and thrombocytopenia with the use of abciximab during percutaneous coronary intervention[J].J Interv Cardiol,2005,18(1):33-37.

[7]高海,段小春,李南.替罗非班对急性心肌梗死行直接冠状动脉介入治疗患者血浆B型脑钠肽及心功能的影响[J].中国全科医学,2012,15(6):618-621.

[8]王子超,郝毅,张文祥,等.冠状动脉介入术联合冠状动脉腔内注入替罗非班治疗急性ST段抬高型心肌梗死的临床观察[J].中华老年医学杂志,2011,30(5):416-419.

[9]蒯正平,严建军,王力,等.盐酸替罗非班及血栓抽吸对降低急性心肌梗死介入治疗中慢血流或无血流现象的作用[J].江苏医药,2011,37(12):1456-1458.

[10]Turkmen S,Dogdu O,Tekin K,et al.The relationship between neutrophil/lymphocyte ratio and the TIMI flow grade in patients with STEMI undergoing primary PCI[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(16):2185-2189.

[11]Safian RD.MASTER trial:In search of the optimal PCI approach to STEMI[J].Catheter Cardiovasc Interv,2013,82(2):191-192.

[12]Balghith MA.High bolus tirofiban vs abciximab in acute STEMI patients undergoing primary PCI-the tamip study[J].Heart Views,2012,13(3):85-90.

[13]Kurt IH,Demirkol S,Ünal I,et al.Changes in BNP,hs-CRP and TIMI risk index with addition of tirofiban during primary percutaneous coronary intervention for acute STEMI:a prospective observational cohort study[J].Anadolu Kardiyol Derg,2012,12(2):107-114.