中医诊治奥沙利铂致周围神经病变的思路与方法

赵发红 任志兵 温娟 盛军章 李庆亮

（山东省招远市中医医院肿瘤科，招远265400）

中医诊治奥沙利铂致周围神经病变的思路与方法

赵发红 任志兵 温娟 盛军章 李庆亮

（山东省招远市中医医院肿瘤科，招远265400）

目的研究中医治疗奥沙利铂所致周围神经病变的思路与方法。方法通过对肿瘤病人用奥沙利铂化疗后出现的不良反应周围神经病变的症状、舌象、脉象进行辨证分析，得出辨证结论，分析治疗方法。结果奥沙利铂所致周围神经病变中医以“血痹”论治，辨证属“血虚寒凝”，治以“温经通脉，益气养血”，方药选用当归四逆汤。结论当归四逆汤是治疗奥沙利铂所致周围神经病变的有效方剂。

奥沙利铂；周围神经病变；中医药疗法；当归四逆汤

奥沙利铂是继顺铂和卡铂后抗癌谱更广、疗效更好、毒性更低且与顺铂和卡铂无交叉耐药的第三代铂类化疗药物，是目前胃肠道肿瘤化疗方案基础用药之一，已成为早期大肠癌术后辅助化疗的标准方案和晚期大肠癌一线化疗方案，近年来的资料表明其对卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、黑色素、睾丸肿瘤和淋巴瘤等也均有效[1]，但是奥沙利铂的神经毒性反应发生率较高，约85%～95%[2]，常限制其应用。由于奥沙利铂引起的神经毒性的发病机制尚未完全清楚，西药疗法大多停留在探索和实验阶段，疗效不甚理想。近年来中医药在治疗奥沙利铂神经毒性的临床研究方面取得了一定进展，现将我们在此方面的中医诊治思路与方法总结如下。

1 奥沙利铂所致周围神经病变的表现及其发病机制

1.1 奥沙利铂所致周围神经病变的临床表现奥沙利铂引起的周围神经病变有两种独特形式：急性感觉神经病变和慢性累积性末梢感觉神经病变。急性神经系统毒性发生率为85%～95%[3]，表现为快速发生的肢体末端或口角区感觉障碍或（和）感觉异常，及随后出现的语言障碍和胸闷、颚疼痛，注射药物侧手臂疼痛等，可因暴露于寒冷或接触寒冷而触发或加重，但持续时间较短，多于几小时或几日内自发缓解，急性神经毒性的持续时间一般不超过7天[4]。慢性累积性神经毒性发生率为16%[3]，虽然是一种感觉神经病变，但严重时可导致浅表和深度感觉缺失、感觉性共济失调和功能障碍，最后影响躯体功能。该毒性呈剂量依赖性[5]，与奥沙利铂累积剂量密切相关，但慢性神经毒性亦具有可逆性，一般停药后逐渐恢复，通常中位恢复期为15周[4]。

1.2 奥沙利铂所致周围神经病变的发病机制奥沙利铂急性神经毒性主要与累及A类有髓传入神经纤维细胞膜表面电压门控性Na+通道有关[6]。奥沙利铂慢性神经毒性机制与其它铂类制剂相似[7]，多项研究证明铂类制剂慢性神经毒性的靶点，为脊神经后根神经节有可能抑制了感觉神经元胞体核仁内核糖核酸的合成，导致蛋白质合成受抑制，致使感觉神经元细胞器的异常形态变化及相应的功能损伤。

2 奥沙利铂所致周围神经病变的中医诊治思路

2.1 中医对奥沙利铂所致周围神经病变的认识奥沙利铂的急性周围神经毒性反应表现为肢端感觉异常如麻木、疼痛、遇寒冷触发加重，一般在用药后数小时至数日内发生；慢性周围神经毒性反应（剂量累积性毒性）一般在几个疗程治疗后发生。目前大多数医家学者认为，奥沙利铂所致周围神经病变属“血痹”讨论范畴。“血痹”最早见于《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》，曰：“血痹，阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁。”《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》中还提到：“问曰：血痹病从何得之？师曰：夫尊荣人，骨弱肌肤盛，重因疲劳汗出，卧不时动摇，加被微风，遂得之。”中医认为麻木、冷痛多因气虚不运，血虚不荣，阳虚寒凝，痰凝血瘀所致。气虚则无力推动血的运行，经脉、肌肤得不到气血的温煦与濡养；血虚则皮毛肌肉失养；寒邪伤阳，阳虚鼓动无力，瘀血阻滞，气血运行受阻，经脉肌肤失养，故而出现身体肌肤不仁，疼痛可因暴露于寒冷或接触寒冷而触发或加重。

2.2 奥沙利铂所致外周神经病变的中医病因病机分析中医学认为，肿瘤病人多为正虚邪实，病性有寒热虚实之分，治疗一般采用扶正祛邪之法，寒者热之、热者寒之、虚者补之、实者泻之。化疗药物是毒药攻伐之品，祛邪的同时必损伤正气，化疗药物也应有寒热药性之分，有些药物用后机体产生发热感，有些药物用后机体产生凉感，说明这些药物作用于机体能够引起正气亏虚、阴阳失调。奥沙利铂作用于机体后，患者出现肢体末端麻木、冷痛不适，接触凉物有刺痛感，得温则舒，患者不敢接受冷风吹、凉水洗手，耳尖鼻头发凉等症状，综观诸症，均提示机体营血亏虚、阳气受损，寒邪凝滞，血行不利，阳气不能达于四末之象。阴血虚又无阳气鼓动，四末血管空虚，血脉失于充盈，经脉皮肤失于濡养，故见肢端麻木冷痛诸证，因寒性收引，遇寒则营血凝滞加重，故遇寒则诸证加重。由此可见，奥沙利铂的中医属性当属寒性，故奥沙利铂作用于机体后临床表现为营血亏虚、寒邪伤阳诸证，其病机应归结为“血虚寒凝”。

3 奥沙利铂所致周围神经病变的中医治疗方法

中医治疗奥沙利铂所致周围神经病变当以温经通脉，益气养血为大法，典型方药可用当归四逆汤，本方出自《伤寒论》辨少阴病脉证并治篇“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之”。由当归、桂枝、白芍、细辛、通草、大枣、炙甘草7味药组成。四逆即四末寒冷，有阳衰、气逆、血滞之别，本方证由营血虚弱，寒凝经脉，血行不利所致。素体血虚，而又经脉受寒，寒邪凝滞，血行不利，阳气不能达于四肢末端，营血不能充盈血脉，遂成手足厥寒脉细欲绝。方中当归甘温、养血和血，桂枝辛温，温经散寒，温通血脉为君药。细辛辛温，温经通末，助桂枝温通血脉，白芍养血和营，助当归补益营血，共为臣药，通草通经通脉以畅血行为佐药，更用大枣、甘草，既助归芍以益中气、补营血，又防桂枝、细辛燥烈太过，伤及阴血，兼调药性而为使药。全方共凑温经散寒，养血通脉之效，正合于奥沙利铂化疗后引起之诸证。

现代药理研究表明，当归四逆汤有抑制血小板聚集及血栓形成、调整血液循环、改善末梢循环障碍和镇静、镇痛、抗炎消肿等作用[8-9]，临床常用于血栓性脉管炎、无脉证、雷诺病、小儿麻痹、冻疮、肩周炎、风湿性关节炎等属血虚阳气不足、寒凝经脉证。经笔者临床应用证实，当归四逆汤对于奥沙利铂所致的周围神经病变，疗效可靠，值得临床进一步观察研究。

[1]孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京:人民卫生出版社，2008:82.

[2]马飞，袁梵，徐宗，等.奥沙利铂所致急性神经毒性的临床分析及治疗（附一例报告）[J].临床肿瘤学杂志，2005，10（5）：533-534，

[3]李倩.奥沙利铂的神经毒性和防治进展[J].上海交通大学学报（医学版），2006.26（4）：22.

[4]梁昱.抗肿瘤化疗药物所致的神经毒性的研究进展[J].临床内科杂志，2006，23（6）：430-432.

[5]李明颖，徐建明，宋三泰.奥沙利铂的神经毒性机理与防治方法研究进展[J].中华医学杂志，2006，86（19）：1365-1367.

[6]曲卓慧，孟春，王耀辉.奥沙利铂神经毒性的机制及防治方法[J].中国全科医学，2008，11（18）：139-141.

[7]林万隆，陈强.奥沙利铂的药理作用及临床应用[J].中国肿瘤临床，2000，27（11）：872-87.

[8]王燕平.当归四逆汤药理研究及临床应用新进展[J].兰州医学院学报，2004，30（3）：98-99.

[9]黄芳，黄罗生，成俊，等.当归四逆汤活血化瘀作用的实验研究[J].中国实验方剂学杂志，1999，5（5）：31-33.

Thoughts and Methods on Peripheral Neuropathy Caused by Oxaliplatin in TCM

Zhao Fahong Ren Zhibing Wen Juan Sheng Junzhang Li Qingliang
(Oncology department,Zhaoyuan city hospital of traditional Chinese medicine,Shandong province,Zhaoyuan 265400,China)

Objective To investigate the TCM therapy thoughts and methods of peripheral neuropathy caused by oxaliplatin.Methods The adverse reactions caused by application of oxaliplatin,including peripheral neuropathy,tongue manifestation and pulse manifestation were analyzed based on different symptoms and signs.Results The peripheral neuropathy caused by oxaliplatin was diagnosed as blood arthralgia,and the syndrome differentiation was blood asthenia and cold coagulation.Danggui Sini decoction was used to wenjing tongmai and yiqiyangxue.Conclusion Danggui Sini decoction was effective on treating peripheral neuropathy caused by oxaliplatin.

Oxaliplatin;Peripheral neuropathy;TCM therapy;Danggui Sini decoction

10.3969/j.issn.1672-2779.2014.24.008

1672-2779（2014）-24-0017-02

张文娟 本文校对：冷启宁

2014-02-27）