慢性乙型肝炎合并脂肪肝对肝纤维化及抗病毒疗效的影响

田慧 徐庆杰 和振坤

慢性乙型肝炎合并脂肪肝对肝纤维化及抗病毒疗效的影响

田慧①徐庆杰①和振坤①

目的：探讨慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）对阿德福韦酯抗病毒疗效及对肝纤维化的影响。方法：194例CHB患者分为合并NAFLD组（A组，73例）和未合并NAFLD组（B组，121例），均给予阿德福韦酯（10 mg/d，1次/d）治疗52周。观察两组治疗前后肝功能、病毒学指标及肝纤维化指标的变化。结果：治疗后两组血清AST、ALT指标均显著下降，且B组下降幅度高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）；B组HBeAg阴转率、HBeAg转换率和HBV-DNA转阴率显著高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组HA、LN、PCⅢ、CIV水平均较治疗前显著下降，且B组下降幅度高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：合并NAFLD影响CHB患者肝功能恢复和肝纤维化进展，也降低阿德福韦酯抗病毒治疗的应答效应。

肝炎； 乙型； 慢性； 肝纤维化； 脂肪肝； 阿德福韦酯

全球约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），其中约一半慢性HBV患者在中国[1-2]。近年来随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病、肥胖成为全球流行性非传染性疾病，与之密切相关的非酒精性脂肪性肝病（non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的发病率也明显升高，在我国已成为仅次于病毒性肝炎的第二大类慢性肝病[3]。因此，病毒性肝炎合并NAFLD患者在临床也越来越多见。有研究报道对835例CHB患者行肝组织活检，结果显示298例患者合并有肝脂肪变，比率高达35.7%[4]。而CHB和NAFLD均有向肝纤维化发展的趋势，CHB患者合并肝脂肪变是否会协同HBV感染影响肝病的进展甚至最终结局，目前尚不清楚。本研究旨在探讨CHB患者合并NAFLD对接受阿德福韦酯抗病毒治疗疗效及对肝纤维化的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 顺序纳入2011年4月-2012年10月在本院门诊及住院治疗的CHB患者，所有患者均常规接受血细胞分析、肝功能、血清HBV-DNA水平检测及肝脏B超检查。纳入标准：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）制定的CHB诊断标准[5]；（2）HBsAg和HBcAb持续阳性超过6个月，ALT水平在正常上限的2～10倍，总胆红素为小于正常上限2倍；（3）患者同意治疗方案。排除标准：（1）合并其他类型的非嗜肝病毒感染，中毒性、药物性、自身免疫性等原因导致的慢性肝病；（2）既往接受过干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯等抗病毒治疗或免疫调节药物治疗；（3）合并严重肝肾功能损害、肝癌、肝性脑病；（4）妊娠和哺乳期妇女。最终纳入患者194例，男118例，女76例，年龄22～57岁，平均（37.82±8.34）岁。按《非酒精性脂肪肝病诊疗指南（2010年修订版）》制定的NAFLD诊断标准[6]，将患者分为两组，A组73例合并NAFLD，B组121例未合并NAFLD，两组患者的性别、年龄、CHB病程、肝功能、血清HBV-DNA水平等指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 所有患者均给予阿德福韦酯片（代丁，天津药物研究院药业有限责任公司）口服，10 mg/d，1次/d，并根据病情需要给予保肝退黄、预防并发症等对症治疗，持续治疗52周。治疗中每1～3个月检测肝功能、血清HBV标志物和HBV-DNA定量变化，密切观察用药后的不良反应。

1.3 检测方法

1.3.1 肝功能 于治疗前及治疗52周后采集空腹肘静脉血，检测血清丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）水平，检测仪器为贝克曼库尔特AU-2700型生化分析仪，检测试剂均购自贝克曼公司。

1.3.2 病毒学 采用Abbott酶联免疫法检测血清HBeAg和/或抗HBeAg，采用斑点杂交法检测血清HBVDNA水平。将HBV-DNA水平降至1.0×103copies/mL以下定义为HBV-DNA转阴。

1.3.3 肝纤维化 采用竞争放射免疫法检测血清透明质酸（hyaluronic acid，HA）、层粘连蛋白（laminin，LN）、III型前胶原（precollagen-III，PCIII）、IV型胶原（collagen-IV，CIV）水平，试剂盒由上海海军医学研究所生物技术中心提供，操作均按试剂盒说明书严格执行。

1.4 观察指标 检测两组的肝功能（ALT、AST）、病毒学（HBeAg和/或抗HbeAg、血清HBV-DNA）及肝纤维化指标（HA、LN、PCIII、CIV）。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学义。

2 结果

2.1 肝功能指标检测结果 治疗前，两组ALT、AST水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组ALT、AST水平均较治疗前明显降低（P<0.05），且B组ALT、AST水平下降幅度显著高于A组（P<0.05），见表1。

表1 两组治疗前后肝功能比较（） U/L

表1 两组治疗前后肝功能比较（） U/L

*与治疗前比较，P<0.05；△与A组比较，P<0.05

组别 时间 ALT AST A组（n=73） 治疗前 113.48±17.39 75.06±11.33治疗后 64.24±8.15* 42.91±6.85*B组（n=121） 治疗前 109.51±15.24 71.46±11.07治疗后 41.92±7.27*△ 30.68±5.32*△

2.2 病毒学指标检测结果 治疗52周后，两组HBeAg阴转率、HBeAg转换率和HBV-DNA转阴率比较，B组显著高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组病毒学指标变化比较 例（%）

2.3 肝纤维化指标检查结果 治疗前两组的HA、LN、PCⅢ、CIV水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后两组HA、LN、PCⅢ、CIV均较治疗前下降，差异均有统计学意义（P<0.05）；B组的HA、LN、PCⅢ、CIV水平显著优于A组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表 3。

表3 两组肝纤维化指标比较（） ng/mL

表3 两组肝纤维化指标比较（） ng/mL

*与治疗前比较，P<0.05；△与A组比较，P<0.05

组别 时间 HA LN PCIII CIV A组（n=73） 治疗前 337.78±112.53 256.27±63.52 310.64±53.76 348.95±43.72治疗后 208.85±87.33* 187.93±42.61* 216.78±44.50* 227.15±34.54*B组（n=121） 治疗前 324.19±109.74 245.36±65.75 321.03±63.68 351.06±45.93治疗后 143.86±73.60*△ 125.92±35.23*△ 141.24±28.02*△ 116.05±27.11*△

3 讨论

NAFLD是无大量饮酒史和其他肝脏损伤明确因素，以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为病理特征，与遗传易感性、胰岛素抵抗（IR）和代谢应激相关的临床综合征[7]。近年来随着NAFLD发病率不断攀升，CHB合并NAFLD患者在临床上不断增加。目前尚没有临床证据显示HVB诱导肝细胞脂肪变性，有部分研究对同期收治的HBeAg阴性CHB患者按是否合并NAFLD进行分组，并比较两组患者临床病理特征进行后发现，肥胖、糖尿病等代谢紊乱仍是CHB患者发生NAFLD的高危因素[8]。由于CHB和NAFLD均是导致肝硬化、肝癌最常见的基础性肝脏疾病，因此CHB合并NAFLD患者的诊疗越来越受到临床关注和重视。

CHB的治疗目标是通过长期抑制病毒复制来延缓疾病进展，其中抗病毒治疗是控制病情进展、逆转肝脏损伤和防止肝炎复发的关键。国内外研究已经证实，核苷类似物阿德福韦酯通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，终止病毒DNA链延长，可以有效抑制HBVDNA复制，促使ALT正常化，促进HBeAg阳性患者的血清转换，改善肝组织炎症坏死和纤维化，进而延缓疾病进展[9-11]。本研究发现，对于合并有NAFLD的CHB患者应用阿德福韦酯治疗后，其ALT下降幅度、HBeAg阴转率、HBeAg转换率和HBV-DNA转阴率及反应肝纤维化程度的各项指标改善情况均差于单纯CHB患者，差异有统计学意义（P<0.05）。上述结果表明合并NAFLD降低了阿德福韦酯治疗CHB的抗病毒疗效，也显著影响其对肝炎活动、肝纤维化的改善作用。赵静[12]应用阿德福韦酯对CHB合并NAFLD的患者进行抗病毒治疗后发现，与单纯CHB相比，合并NAFLD会导致药物的抗病毒作用明显下降，治疗时间延长。而邹敏超[13]在应用拉米夫定治疗CHB合并NAFLD患者时发现，如同时治疗脂肪肝，不仅能改善脂肪肝病情，还能显著提高HBV-DNA阴转率。

总之，目前临床上合并合并NAFLD的CHB患者越来越多，抗病毒治疗仍是最基础的治疗方法。本研究结果表明NAFLD明显降低了阿德福韦酯抗病毒疗效和对肝功能、肝纤维化改善作用，由于代谢紊乱才是CHB患者发生因此NAFLD的主要原因，因此在治疗这部分患者时有必要采取适当的措施控制肥胖、糖尿病等代谢紊乱因素，以提高抗病毒疗效。

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[12]赵静.慢性乙型肝炎合并脂肪肝病人对阿德福韦酯抗乙型肝炎病毒疗效的影响[J].中国卫生产业，2012，（10）：89-91.

[13]邹敏超.慢性乙肝合并脂肪肝应用拉米夫定治疗的病毒变异研究[J].佛山科学技术学院学报（自然科学版），2010，28（4）：73-75.

Objective:To explore the effect on antiviral efficacy of Adefovir Dipivoxil and liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B （CHB） by nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）.Method：194 cases of CHB were divided into NAFLD group （group A， 73 cases） and without NAFLD group （group B， 121 cases）， all were treated with Adefovir Dipivoxil （10 mg/d， 1/d） for 52 weeks. The changes of liver function， HBV markers and liver fibrosis indexes before and after treatment were observed. Result： After treatment， the serum AST， ALT in the two groups were significantly decreased， and the decreased extent in the group B was higher than that in the group A （P<0.05）； the HBeAg negative conversion rate， HBeAg conversion rate and HBV-DNA negative rate in the group B were significantly higher than that in the group A， the difference were statistically significant （P<0.05）； the HA， LN， PC Ⅲ， CIV levels of two groups were significantly lower than before treatment， and the decreased extent in the group B was higher than that of the group A，the difference were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： NAFLD has effects on the progress of liver function recovery and hepatic fibrosis in patients with CHB， and it also reduce the antiviral efficacy of Adefovir Dipivoxil.

Hepatitis； Hepatitis B； Chronic； Liver fibrosis； Fatty liver； Adefovir Dipivoxil

Huaihe Hospital of He’nan University，Kaifeng 475000，China

田慧

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.14.004①河南大学淮河医院 河南 开封 475000

2014-02-27） （本文编辑：蔡元元）