冠状动脉药物洗脱支架临床前研究的审评考虑

程茂波，史新立，贾健雄，苗晶晶，刘 威，聂飞龙

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

冠状动脉药物洗脱支架临床前研究的审评考虑

【作者】程茂波，史新立，贾健雄，苗晶晶，刘 威，聂飞龙

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

冠状动脉药物洗脱支架产品的研发日益增多，但监管机构并未颁布相关的临床前研究规范，该文对目前该类产品临床前研究的技术审评考虑进行了总结，以进一步为生产企业临床前研究的申报资料准备提供参考。

冠状动脉药物洗脱支架；临床前研究；药械组合；注册产品标准

自1977年Gruentzig[1]首次开展经皮冠状动脉腔内成形术（Percutaneous Tranluminal Coronary Angioplasty, PTCA）以来，经皮介入治疗已成为心血管疾病治疗的常用手段，但是冠状动脉球囊扩张成形术或冠状动脉金属裸支架成形术后的再狭窄发生率较高[2]，如一般在术后6个月，再狭窄率约为20%～30%[3]。冠状动脉药物洗脱支架是一种用于支撑冠状动脉管腔的可植入管状结构，支架中包含了药理学活性物质（药物），用于降低植入支架后新生内膜过度增殖引起的再狭窄率；与普通的裸支架相比，可明显减少经皮介入治疗后再狭窄的发生率，减轻患者二次治疗的痛苦和负担，因此冠状动脉药物洗脱支架的临床应用日益广泛。

1 国内审批进展

自2002年Cypher支架首次获得原国家食品药品监督管理局批准之后,目前已陆续批准了多种类型的药物洗脱支架产品上市。已批准的支架平台种类包括不锈钢支架、钴铬合金支架和铂铬合金支架，支架涂层技术包括永久涂层技术、可降解涂层技术及无涂层技术，药物包括紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物、三氧化二砷等，一系列冠状动脉药物洗脱支架的批准以及中国经皮冠状动脉介入治疗指南[4]的发布，都推动了冠状动脉药物洗脱支架产业的快速成长。

2 政策法规要求的考虑

2009年11月，原国家食品药品监督管理局发布了《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2009年第16号）[5]，对于药械组合产品中的药物是否需已上市提出了明确要求，文件中指出“药械组合产品中所含药品未获我国注册或未获生产国（地区）批准上市的，均不予受理”。这也要求冠状动脉药物洗脱支架研发企业/机构在产品研发初期的药物选择时，需确认药物是否已上市；如选择国内药物生产企业生产的药物，该药物需经我国的药品监管机构批准上市，如选择非我国药物生产企业生产的药物，该药物需经我国的药品监管机构批准上市或在药物生产国（地区）批准上市，否则会导致最终的药物洗脱支架产品不能获得我国医疗器械监管机构的批准。

3 临床前研究的考虑

对于冠状动脉药物脱支架产品，研发企业/机构在产品的设计研发过程的临床前研究中，目前有3项指导原则是适用的，建议在技术报告资料的准备过程中充分参考，包括《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》、《含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》（已报批）和《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》。

根据药物洗脱支架产品设计涉及的风险，以上指导原则对冠状动脉药物脱支架产品的风险/受益分析、支架平台设计、药物涂层设计、输送系统设计、关键/特殊工艺控制、动物试验评价等方面进行了详细的论述。由于涉及的方面较多，在参考上述指导原则的同时，建议对以下两方面重点考虑：

(1) 支架平台设计方面 由于支架平台材料、平台花纹设计（闭开环设计、厚度选择等）对终产品中支架平台和药物涂层性能有很大影响，因此在产品研发初期应能够选择合适的平台材料和花纹设计，可以通过实验验证和有限元分析相结合的方式获得更好的支架平台设计。

(2) 药物涂层设计 包括药物种类选择、控制药物释放的高分子材料及底物层高分子材料选择（聚合物平均分子量、分子量分布、旋光性、高分子聚合物同支架材料弹性模量关系、可降解涂层支架涂层降解周期）、药物剂量密度选择、单支架中所含药物总剂量选择、药物与高分子聚合物比例选择、药物的体外释放特征、药物的体内释放特征、体内外相关性评价、药物涂层喷涂工艺、药物涂层均匀性、药物涂层牢固度等。

4 注册产品标准的考虑

冠状动脉药物洗脱支架产品在设计研发中涉及的国家/行业标准较多。2008年，颁布实施了专门的行业标准（YY/T 0663-2008《无源外科植入物 心脏和血管植入物的特殊要求》），同时全国外科植入物和矫形器械标准化技术委员会也起草了相关的配套标准，如YY/T 0693-2008、YY/T 0694-2008、YY/T 0695-2008等，这些标准对于该类产品的技术要求和实验方法都进行了明确，企业/机构在设计研发该类产品时，产品标准的制定可参照上述标准进行，同时亦应参照GB/T 16886系列标准和《关于无源植入性医疗器械产品注册申报若干技术问题的说明》[6]，对终产品进行生物学评价。

终产品的化学性能评估对于冠状动脉药物洗脱支架产品也是十分必要的，在制定化学性能要求时可参考《介入类医疗器械产品化学性能要求的说明》[7]中的相关要求进行。对于植入性金属材料如支架平台，需对终产品化学成分及显微结构进行要求。

对于冠状动脉药物洗脱支架产品，由于产品中含有药物，因此也需对药物方面进行特殊的要求，如药物鉴别、药物定量、药物释放、药物涂层牢固度、涂层中溶剂残留等。

5 冠状动脉药物洗脱支架的临床关注

随着冠状动脉药物洗脱支架临床研究数据中、远期安全性数据和有效性数据的不断累积，该类产品的远期安全越来越受到人们的关注。2006年，欧洲医疗机构率先报导了冠状动脉药物洗脱支架产品存在晚期和极晚期的血栓风险[8]，虽然美国FDA在综合评价该类产品的风险受益关系后仍认可该类产品的临床有效性和安全性，但是也建议对该类产品的远期风险需要密切关注[9]；我国监管机构对于远期支架内血栓问题也是十分关注，对于该类产品实行了条件性批准制度。

目前，国家食品药品监督管理总局对于冠状动脉药物脱支架产品的临床试验并未执行审批制度，企业在该类产品的注册申报时已完成了临床前和临床试验研究，由于临床前研究申报资料的缺陷会导致产品申报效率降低，同时在未完成充分的临床前研究即开展临床试验研究，亦会增加受试者的临床使用风险，因此生产企业在该类产品设计、研发中应对产品的风险/受益充分分析，同时完成必要的临床前研究，使得临床受益大于临床风险。

[1] Berry D. The unlocking of the coronary arteries: origins of angioplasty. A short historical review of arterial dilatation from Dotter to the creative Gruentzig [J]. Eur Heart J. 2009, 30(12): 1421-1422.

[2] Ghanie A. Indication for percutaneous coronary angioplasty[J]. Acta Med Indones. 2009, 41(3): 159-165.

[3] 潘长江, 王进, 黄楠. 血管支架内再狭窄的研究进展[J]. 中国生物医学工程学报, 2004, 23(3): 152-156.

[4] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012[J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2012, 4(12): 50-59.

[5] 国家食品药品监督管理局. 关于药械组合产品注册有关事宜的通告[EB/OL]. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/43215.html.

[6] 国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心. 关于无源植入性医疗器械产品注册申报若干技术问题的说明[EB/OL]. http://www.cmde.org.cn/CL0004/846.html.

[7] 国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心. 介入类医疗器械产品化学性能要求的说明[EB/OL]. http://www.cmde.org.cn/ CL0031/1057.html.

[8] Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first-generation drug-eluting stents: a cause for concern [J]. Circulation. 2007, 115(11): 1440-1455.

[9] 美国FDA. Summary from the Circulatory System Devices Panel Meeting [EB/OL]. http://www.fda.gov/ advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/medicaldevices/ medicaldevicesadvisorycommittee/circulatorysystemdevicespanel/ ucm124639.htm.

The Authorized Considerations on the Pre-clinical Study of Drug-Eluting Coronary Stent System

【Writers】Cheng Maobo, Shi Xinli, Jia Jianxiong, Miao Jingjing, Liu Wei, Nie Feilong

Center for Medical Device Evaluation, SFDA, Beijing, 100044

China Food and Drug Administration didn’t issue any guideline on the pre-clinical study of drug-eluting coronary stent system, the basic requirement of the authorized administration was summarized to help manufacture prepare the document during the registration process.

drug-eluting coronary stent system, pre-clinical study, combination products, standard

R541.4

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2014.06.021

1671-7104(2014)06-0461-02

2014-01-27

程茂波，E-mail: chengmb@cmde.org.cn